Brand Versus Generic Oral Contraceptives

Um die pharmazeutischen Kosten zu kontrollieren und die nationale Praxis zu standardisieren, erhielt die U.S. Food and Drug Administration (FDA) durch den Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act die Befugnis, generische Versionen von Markenprodukten zu genehmigen. Vor 1984 mussten Hersteller von Generika klinische Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für ihre Produkte einreichen, so wie es der Hersteller des innovativen Medikaments für die Erstzulassung tun musste. Seit 1984 müssen generische Produkte, einschließlich generischer oraler Kontrazeptiva (OC), die pharmazeutische Äquivalenz nachweisen, was bedeutet, dass dieses neue generische Produkt die gleichen Wirkstoffe in identischer Stärke und Dosierung enthält wie das Markenprodukt. Außerdem muss das Generikum bioäquivalent sein, d.h. die in klinischen Studien ermittelten Blutspiegel unterscheiden sich in Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption nicht wesentlich von denen des Markenprodukts 1.

Studien zum Nachweis der Bioäquivalenz von generischen OC-Produkten werden vom generischen Pharmaunternehmen nach einer Crossover-Studie mit ausreichender Power (in der Regel 20-24 Frauen) mit pharmakokinetischen Berechnungen der seriellen Blutspiegel des Gestagens oder seines aktiven Metaboliten und Ethinylestradiol, der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven (AUC), der Spitzenkonzentration und der Zeit bis zur Spitzenkonzentration vorgelegt. Die durchschnittliche Blutspiegelabweichung von der Marke muss im Bereich von 80-125 % liegen. Wenn diese Kriterien erfüllt sind, verlangt oder empfiehlt das FDA Office of Generic Drugs keine klinischen Wirksamkeits- oder Sicherheitsstudien für das generische Produkt, bevor es die Marktzulassung erteilt, und es betrachtet das generische Produkt als austauschbar mit dem Markenprodukt. Es ist keine klinische Studie erforderlich, da davon ausgegangen wird, dass die Sicherheit und Wirksamkeit des generischen Produkts der des klinisch getesteten und von der FDA zugelassenen Markenprodukts entspricht.

Patientinnen und Ärzte haben die Frage aufgeworfen, ob generische und Marken-OC-Produkte klinisch gleichwertig und austauschbar sind, die gleiche Wirksamkeit bei der Schwangerschaftsverhütung haben und ähnliche Nebenwirkungen, wie z. B. Durchbruchblutungen, aufweisen. Die FDA hält generische und Marken-OC-Produkte für klinisch äquivalent und austauschbar; andere Studien weisen jedoch darauf hin, dass dies möglicherweise nicht zutrifft 2. Die statistischen Methoden, die von der FDA zur Bestimmung der Bioäquivalenz verwendet werden, sind in Frage gestellt worden. Das FDA Center for Drug Evaluation and Research hat einen festen Standpunkt eingenommen, der die therapeutische Äquivalenz und Austauschbarkeit von Generika und Markenprodukten bestätigt 3.

Orale Verhütungspillen sind die am häufigsten verwendete Form der reversiblen Kontrazeption in den Vereinigten Staaten. Insgesamt listet die FDA mehr als 90 kombinierte hormonelle Verhütungsmittel, die Ethinylestradiol enthalten. Die meisten OCs sind nicht mehr patentgeschützt und stehen für die Entwicklung von generischen pharmazeutischen Kopien zur Verfügung. Die 27. Ausgabe der Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations von 2007, das so genannte Orange Book“, listet nur sieben Kombinations-OCs auf, für die es keine generische Alternative gibt 4. Obwohl neue OC-Formulierungen für 20 Jahre ab der ersten Patentanmeldung patentgeschützt sind, gibt es in der Praxis ein viel kürzeres Intervall von der endgültigen Zulassung und Vermarktung bis zum Verlust des Patentschutzes.

Obwohl von der FDA als klinisch äquivalent eingestuft, können sich Marken- und generische OCs in Form, Verpackung, Farbe, Geschmack und Haltbarkeit unterscheiden. Darüber hinaus können sich auch nicht-aktive Inhaltsstoffe wie Konservierungsmittel sowie Kennzeichnungs- und Lagerungsanforderungen unterscheiden. Produkte gelten als bioäquivalent, wenn sie innerhalb der geforderten Parameter liegen; die mittlere Bioäquivalenz kann mit 95%iger Sicherheit nicht mehr als 20% niedriger oder 25% höher sein. In der Praxis sind die berichteten Bereiche von Generika viel enger. Angesichts der Bandbreite der akzeptablen Bioäquivalenz von Generika könnte ein Wechsel zwischen generischen OCs oder von Markenprodukten zu generischen OCs mit verstärkten Nebenwirkungen oder anderen Problemen verbunden sein, aber ähnliche Probleme könnten theoretisch auch beim Wechsel zwischen zwei Chargen desselben Herstellers auftreten. Außerdem verpacken einige Firmen ihre eigenen Markenmedikamente und verkaufen sie unter einem Generikum oder einer anderen Marke.

Bei korrekter und konsequenter Einnahme haben Kombinations-OCs und andere hormonelle Kontrazeptiva Versagerraten von weniger als einer Schwangerschaft pro 100 Paare über ein Jahr. Veröffentlichte Studien berichten über unterschiedliche Versagensraten für verschiedene Marken, aber es wurden nur wenige Head-to-Head-Studien durchgeführt, und es gibt keine Hinweise darauf, dass bei perfekter Anwendung verschiedene Kombinationsprodukte unterschiedliche Versagensraten haben.5.

Obwohl es keine klinischen Daten über einen Unterschied in der Compliance zwischen verschiedenen Marken-OCs oder zwischen generischen und Marken-OCs gibt, berichten Patienten und Kliniker anekdotisch von Problemen, wenn ein Wechsel stattfindet. Es ist möglich, dass Nebenwirkungen oder eine Schwangerschaft als Folge einer schlechten Compliance auftreten, weil die Patientinnen durch die neue Verpackung verwirrt sind, sie befürchten, die falsche Pille erhalten zu haben, oder ihnen das Vertrauen in Generika fehlt. Obwohl dies wahrscheinlich die Compliance und die Wirksamkeit beeinflusst, gibt es keine evidenzbasierten Daten zu diesen Fragen. Auch wenn einige Patientinnen Generika als weniger wirksam wahrnehmen, gibt es keine klinischen Daten darüber, wie sich diese Wahrnehmung auf die Einnahmeraten auswirkt.

Angesichts der individuellen Variationen im Stoffwechsel ist es wahrscheinlich unmöglich, unser Wissen über OCs durch größere Studien zu verbessern; Wirksamkeit und Nebenwirkungen werden tendenziell von anderen nicht-pharmazeutischen Effekten überlagert. Durchbruchblutungen, die eine häufige Ursache für das Absetzen von OCs sind, stehen im Zusammenhang mit vergessenen Pillen, Rauchen, Infektionen und möglicherweise Arzneimittelinteraktionen, die dazu tendieren, subtile Unterschiede zwischen bereits bestätigten bioäquivalenten und pharmazeutisch äquivalenten Produkten zu überwältigen. Die FDA hat darauf hingewiesen, dass Patientinnen möglicherweise eher Symptome wahrnehmen, wenn es zu Substitutionen kommt oder wenn ihnen gesagt wurde, dass sie ein Markengenerikum einnehmen.

Orale Verhütungspillen werden von Patientinnen in einer Vielzahl von Einrichtungen und mit unterschiedlichen Erstattungsplänen bezogen, und die Kosten beeinflussen eindeutig den Zugang und die Verwendung. Für eine Patientin, deren Versicherung nur für ein generisches Produkt auf der Liste zahlt, oder in Fällen, in denen eine Patientin aus eigener Tasche zahlt, kann der Preisunterschied für ein Generikum bis zu 70 % weniger betragen, besonders wenn mehrere Generika für ein bestimmtes Markenprodukt verfügbar sind. Oft ist der Unterschied noch viel geringer. Es hat sich gezeigt, dass die Kosten zu den wichtigsten Faktoren für die Fortsetzung der Einnahme von OC gehören, und preiswertere generische OCs können bessere Fortsetzungsraten aufweisen als teurere Alternativen.6

Die von der FDA zugelassenen generischen OCs sind nachweislich bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent zum Markenprodukt und austauschbar. Es gibt keine evidenzbasierten Daten, die diese Schlussfolgerung in Frage stellen. Aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Compliance der Patientinnen unterstützt das American College of Obstetricians and Gynecologists jedoch den Wunsch von Patientinnen oder Ärzten nach Marken-OCs oder der Fortsetzung desselben Generikums oder Marken-OCs, wenn der Wunsch auf klinischen Erfahrungen oder Bedenken hinsichtlich der Verpackung oder der Compliance beruht oder wenn das Markenprodukt für die einzelne Patientin als bessere Wahl angesehen wird. Frauen sollten informiert werden, wenn ein zuvor verschriebenes OC durch ein anderes OC ersetzt wird.