Cancer incidence in patients with a high normal platelet count: a cohort study using primary care data
Abstract
Een aantal bloedplaatjes >400 × 109/l (i.d.w.z. trombocytose) is een recent ontdekte risicomarker voor kanker. Het risico van ongediagnosticeerde kanker bij patiënten met trombocytose is 11,6% voor mannen en 6,2% voor vrouwen, ruim boven de risicodrempel van 3% die door het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) voor kankeronderzoek is vastgesteld. Patiënten met een trombocytentelling aan de bovenkant van de normale range (325-400 × 109/l) zouden een verhoogd risico kunnen lopen op een ongediagnosticeerde maligniteit.
Het kwantificeren van het risico op een ongediagnosticeerde kanker bij patiënten met een trombocytentelling aan de bovenkant van de normale range.
Een op eerstelijnszorg gebaseerde cohortstudie waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van Clinical Practice Research Datalink (CPRD) van 2000 tot 2013. De studiesteekproef bestond uit 2704 personen gestratificeerd naar aantal bloedplaatjes: 325-349 × 109/l; 350-374 × 109/l; 375-399 × 109/l. Incidentele kankerdiagnoses in het jaar volgend op dat aantal bloedplaatjes werden verkregen uit patiëntendossiers.
De incidentie van kanker steeg met toenemend aantal bloedplaatjes: 2,6% bij personen met een aantal van 325-349 × 109/l, 3,7% (95% CI 2,5 tot 5,3) bij personen met een aantal van 350-374 × 109/l en 5,1% (95% CI 3,4 tot 7,5) bij personen met een aantal van 375-399 × 109/l. Colorectale kanker werd het vaakst gediagnosticeerd in alle drie groepen. De incidentie van kanker was consistent hoger bij mannen dan bij vrouwen.
Deze resultaten suggereren dat clinici kanker moeten overwegen bij patiënten met een trombocytentelling >375 × 109/l, de redenen voor het testen en eventuele bijkomende gerapporteerde symptomen opnieuw moeten bekijken. Totdat deze resultaten op grotere schaal zijn gerepliceerd, kunnen geen aanbevelingen voor klinische actie worden gedaan.
Inleiding
De overleving van kanker in het Verenigd Koninkrijk verbetert, maar blijft achter bij die in andere Europese landen (1,2). Het verbeteren van de diagnose in een vroeger stadium wordt gezien als een belangrijke strategie om de overleving te verbeteren (1). Een reeks onderzoeks- en beleidsinitiatieven is erop gericht dit te bereiken, waaronder bewustmakingscampagnes en klinieken die 2 weken wachten. Een waardevolle aanpak om tot een vroegere diagnose te komen is het identificeren van tekenen en symptomen die verband houden met een onderliggende maligniteit om huisartsen te helpen patiënten te selecteren voor doorverwijzing voor een definitieve diagnose. Eerdere benaderingen om de diagnose van kanker te verbeteren omvatten de productie van risicobeoordelingsinstrumenten (RAT’s) die het risico op kanker in verband brengen met verschillende klinische tekenen en symptomen. Eén zo’n teken is trombocytose (3) (hoog aantal bloedplaatjes, gewoonlijk >400 × 109/l hoewel lagere waarden zijn voorgesteld (4)). De positief voorspellende waarde van trombocytose voor de opsporing van kanker bedraagt 11,6% bij mannen en 6,2% (95% CI 5,9 tot 6,5) bij vrouwen (3). Deze risicowaarde ligt ver boven de drempel van 3% die door het Britse National Institute for Health and Care Excellence (NICE) is vastgesteld en waarbij patiënten worden aanbevolen voor verwijzing voor mogelijke kanker (5). In die studie had zelfs een licht verhoogd aantal bloedplaatjes een positief voorspellende waarde voor kanker van meer dan 3%. Patiënten met een trombocytentelling aan de bovenkant van het normale bereik kunnen ook een verhoogd risico op kanker hebben; identificatie van deze patiënten in de eerstelijnsgezondheidszorg kan de eerste “aanwijzing” zijn voor een nog niet gediagnosticeerde maligniteit, wat kan helpen om eerder een diagnose te stellen, voordat andere symptomen zich hebben ontwikkeld. In deze studie wilden we het risico op ongediagnosticeerde kanker kwantificeren bij patiënten met een bloedplaatjestelling aan de bovenkant van het normale bereik.
Methoden
Gegevensbronnen
Elektronische medische dossiers van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD, www.cprd.co.uk) gekoppeld aan Engelse National Cancer Registration Service (NCRAS) gegevens (6). De CPRD verzamelt patiëntendossiers uit de eerstelijnszorg in het VK en bevat gegevens over ongeveer 7% van de bevolking van het VK. De NCRAS verzamelt patiëntgegevens van screening- en beeldvormingsdiensten, patiëntadministratiesystemen voor de secundaire zorg en ziekenhuisepisodenstatistieken.
Studiepopulatie
De studiesteekproef bestond uit een willekeurig geselecteerde 10000 uit de CPRD-database (de vergelijkingsgroep uit onze eerdere studie (3)) die aan de volgende inclusiecriteria voldeden:
-
Eerste trombocytentelling van 2000 tot 2013 was van 150 tot 399 × 109/l
-
Leeftijd ≥40 jaar op het moment van de trombocytentelling
-
Geen kankerdiagnose geregistreerd voorafgaand aan die trombocytentelling
Exclusiecriteria waren onder meer:
-
Beslag jonger dan 40 jaar op indexdatum
-
Diagnose van niet-melanoom huidkanker na indexdatum (vaak te weinig geregistreerd)
Uit deze steekproef werden patiënten met een bloedplaatjestelling tussen 325 en 399 × 109/l geselecteerd voor deze studie. De eerste in aanmerking komende trombocytentelling in de onderzoeksperiode werd de “indexdatum” genoemd. De proefpersonen werden gestratificeerd in drie subgroepen:
-
Groep 1: 325-349 × 109/l
-
Groep 2: 350-374 × 109/l
-
Groep 3: 375-399 × 109/l
Deze bereiken werden zo gekozen dat ze smal genoeg waren om klinisch bruikbare indicatoren mogelijk te maken voor wanneer een bloedplaatjestelling aanleiding moet geven tot verdere actie in geval van verdenking op kanker, terwijl ze toch breed genoeg waren om een redelijke steekproefomvang te handhaven. Proefpersonen werden uitgesloten als ze een kankerrecord hadden voorafgaand aan hun bloedplaatjesteller-indexdatum.
Uitkomsten en analyses
Nieuwe kankerdiagnoses werden bepaald door CPRD-registraties in het jaar na de bloedplaatjesteller-indexdatum te doorzoeken op 2134 kankergerelateerde codes, geordend in 23 plaatsen en uit NCRAS-registraties; het vroegste record werd genomen als diagnosedatum.
De eenjarige kankerincidentie (en 95% CI) werd geschat voor de groepen 1-3. De plaats van kanker werd geïdentificeerd; wanneer meer dan één plaats van kanker werd geregistreerd, werd de vroegste registratie als de primaire plaats van kanker genomen, en per individu werd slechts één kankerdiagnose geregistreerd. Er werd een chi-kwadraat onafhankelijkheidscontrole uitgevoerd om de frequentie van de kankerdiagnose in elk van de drie groepen te vergelijken. De kankerincidentiegegevens werden in elke groep gestratificeerd naar geslacht.
Het is niet mogelijk om uit CPRD-gegevens op te maken waarom bloedonderzoek werd besteld. De dossiers van patiënten in de 3 weken voor de indexdatum werden doorzocht op codes voor afzonderlijke symptomen die volgens de NICE-richtlijnen (NG12) (5) aanleiding moeten geven tot spoedverwijzing. Het aandeel proefpersonen met deze ‘alarmsymptomen’ in de 21 dagen voor hun bloedonderzoek werd bepaald, en vergeleken voor proefpersonen met en zonder een latere kankerdiagnose.
Stata versie 14.2 werd gebruikt om alle analyses uit te voeren (7). Dit artikel voldoet aan de STROBE-rapportagerichtlijnen (8).
Resultaten
De studiesteekproef omvatte 2704 personen na uitsluitingen (Fig. 1). Groep 1 (aantal bloedplaatjes 325-349 × 109/l) omvatte 1439 personen. De mediane leeftijd op de indexdatum was 69,4 jaar. Bij 38 patiënten werd binnen een jaar kanker vastgesteld, een incidentie van 2,6% (95% CI 1,9 tot 3,6) (Tabel 1). Colorectale (n = 7; 18%) en long (n = 5; 13%) waren de meest voorkomende kankersoorten (Fig. 2).
Aantal kankers dat tijdens de follow-up in elke bloedplaatjesgetalgroep werd vastgesteld en de kankerincidentie
| Groep . | Aantal bloedplaatjes (×109/l) . | Onderwerpen . | Aantal met kanker gediagnosticeerd binnen 1 jaar . | incidentie over één jaar % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 38 | 2.6 (1,9 tot 3,6) |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3,7 (2,5 tot 5.3) | 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5.1 (3.4 tot 7.5) |
| Groep . | Aantal bloedplaatjes (×109/l) . | Onderwerpen . | Aantal met kanker gediagnosticeerd binnen 1 jaar . | incidentie over één jaar % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 38 | 2.6 (1,9 tot 3,6) |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3.7 (2,5 tot 5,3) |
| 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5,1 (3,4 tot 7.5) |
Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Aantal kankers gediagnosticeerd in elke bloedplaatjestellingsgroep tijdens de follow-up en de kankerincidentie
| Groep . | Aantal bloedplaatjes (×109/l) . | Onderwerpen . | Aantal met kanker gediagnosticeerd binnen 1 jaar . | incidentie over één jaar % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 38 | 2.6 (1,9 tot 3,6) |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3,7 (2,5 tot 5.3) | 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5.1 (3.4 tot 7.5) |
| Groep . | Aantal bloedplaatjes (×109/l) . | Onderwerpen . | Aantal met kanker gediagnosticeerd binnen 1 jaar . | incidentie over één jaar % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 325-349 | 1439 | 38 | 2.6 (1,9 tot 3,6) |
| 2 | 350-374 | 779 | 29 | 3.7 (2,5 tot 5,3) |
| 3 | 375-399 | 486 | 25 | 5,1 (3,4 tot 7.5) |
Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Patiëntendoorstroomdiagram om het aantal proefpersonen weer te geven dat in elk van de trombocytengetalgroepen is opgenomen en het aantal dat van de oorspronkelijke onderzoekssteekproef werd uitgesloten. Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Patiëntendiagram om het aantal proefpersonen weer te geven dat in elk van de trombocytengetalgroepen is opgenomen en het aantal dat van de oorspronkelijke onderzoekssteekproef is uitgesloten. Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Plaatsen van kankerdiagnose bij (a) mannelijke en (b) vrouwelijke patiënten bij wie kanker is vastgesteld in elk van de drie trombocytengetalgroepen. Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Plaatsen van kankerdiagnose bij (a) mannelijke en (b) vrouwelijke patiënten bij wie kanker is vastgesteld in elk van de drie groepen voor het aantal bloedplaatjes. Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Groep 2 (350-374 × 109/l) omvatte 779 proefpersonen . De mediane leeftijd op de indexdatum was 72,0 (IQR: 59,2-80,9). Bij 29 patiënten werd binnen een jaar kanker vastgesteld, een incidentie van 3,7% (95% CI 2,5 tot 5,3) (Tabel 1). Colorectale (n = 9; 31%) en long (n = 3; 10%) kanker werden ook in dit cohort het vaakst gediagnosticeerd (Fig. 2).
Groep 3 (375-399 × 109/l) omvatte 486 proefpersonen . De mediane leeftijd op de indexdatum was 71,7 (IQR: 58,9-81,3). Bij 25 patiënten werd binnen een jaar kanker vastgesteld, een incidentie van 5,1% (95% CI 3,4 tot 7,5) (Tabel 1). Colorectale kanker was de meest gediagnosticeerde kanker in dit cohort (n = 7; 28%), gevolgd door long- en prostaatkanker (voor beide, n = 2; 7%) (Fig. 2).
Wanneer de groepen werden gestratificeerd naar geslacht, was de kankerincidentie consequent hoger bij mannen dan bij vrouwen (Tabel 2).
Aantallen kankers die tijdens de follow-up in elke bloedplaatjestellingsgroep werden gediagnosticeerd en de kankerincidentie voor die groep, per geslacht
| Groep . | Sex . | Onderwerpen . | Aantal binnen een jaar met kanker gediagnosticeerd . | incidentie over één jaar, % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Mannen | 328 | 15 | 4.6 (2,6 tot 7,4) |
| Vrouwen | 1111 | 23 | 2.1 (1,3 tot 3,1) | |
| 2 | Mannen | 164 | 12 | 7,3 (3,8 tot 12,4) |
| 615 | 17 | 2.8 (1,6 tot 4,4) | ||
| 3 | Mannen | 118 | 10 | 8,5 (4,1 tot 15,0) |
| Vrouwen | 368 | 15 | 4.1 (2,3 tot 6,6) |
| Groep . | Sex . | Onderwerpen . | Aantal binnen een jaar met kanker gediagnosticeerd . | incidentie over één jaar, % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Mannen | 328 | 15 | 4,6 (2,6 tot 7.4) | Vrouwen | 1111 | 23 | 2.1 (1.3 tot 3.1) | 2 | Mannen | 164 | 12 | 7.3 (3.8 tot 12.4) | Vrouwen | 615 | 17 | 2,8 (1,6 tot 4,4) | 3 | Mannen | 118 | 10 | 8,5 (4,1 tot 15.0) | vrouwen | 368 | 15 | 4,1 (2,3 tot 6,6) |
Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
Aantallen kankers die tijdens de follow-up in elke bloedplaatjestellingsgroep werden gediagnosticeerd en de kankerincidentie voor die groep, per geslacht
| Groep . | Sex . | Onderwerpen . | Aantal binnen een jaar met kanker gediagnosticeerd . | incidentie over één jaar, % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Mannen | 328 | 15 | 4.6 (2,6 tot 7,4) |
| Vrouwen | 1111 | 23 | 2.1 (1,3 tot 3,1) | |
| 2 | Mannen | 164 | 12 | 7,3 (3,8 tot 12,4) |
| 615 | 17 | 2.8 (1,6 tot 4,4) | ||
| 3 | Mannen | 118 | 10 | 8,5 (4,1 tot 15,0) |
| Vrouwen | 368 | 15 | 4.1 (2,3 tot 6,6) |
| Groep . | Sex . | Onderwerpen . | Aantal binnen een jaar met kanker gediagnosticeerd . | incidentie over één jaar, % (95% CI) . |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Mannen | 328 | 15 | 4,6 (2,6 tot 7.4) | Vrouwen | 1111 | 23 | 2,1 (1,3 tot 3,1) | 2 | Mannen | 164 | 12 | 7,3 (3,8 tot 12.4) | Vrouwen | 615 | 17 | 2,8 (1,6 tot 4,4) | 3 | Mannen | 118 | 10 | 8,5 (4,1 tot 15.0) | vrouwen | 368 | 15 | 4,1 (2,3 tot 6,6) |
Groep 1: 325-349 × 109/l. Groep 2: 350-374 × 109/l. Groep 3: 375-399 × 109/l.
De chi-kwadraattest vond een significant verband tussen het aantal bloedplaatjes en de diagnose kanker: χ2(2; N = 2714) = 26,3, P ≤ 0,01. Patiënten met een hoger aantal bloedplaatjes hadden meer kans om de diagnose kanker te krijgen dan patiënten met een lager aantal bloedplaatjes.
In de 21 dagen voor de indextest werden alarmsymptomen (5) geregistreerd bij 47 van de 2704 (1,7%) patiënten. Het aandeel dat een alarmsymptoom rapporteerde was groter bij patiënten die kanker ontwikkelden binnen 1 jaar na de indextest in vergelijking met degenen die dat niet deden; 9/92 (9,8%; 95% CI 4,6 tot 17,8) versus 38/2612 (1,5%; 95% CI 1,0 tot 2.
Discussie
De incidentie van kanker neemt toe met toenemend aantal bloedplaatjes, tot meer dan 3% bij personen met een aantal bloedplaatjes van 375-399 × 109/l, en is consequent hoger bij mannen dan bij vrouwen. Het is mogelijk dat het bloedplaatjesaantal bij vrouwen hoger is of dat goedaardige oorzaken van verhoogde bloedplaatjes vaker voorkomen dan bij mannen. Het percentage mannen in de steekproef lag iets boven 20%; dit ondersteunt de eerste suggestie. De invloed van het geslacht op het aantal bloedplaatjes is slecht bekend en verdient nader onderzoek. Colorectale kanker was de meest gediagnosticeerde kankersoort; dit staat in contrast met ons eerdere werk over de incidentie van kanker bij patiënten met een bloedplaatjestelling van >400 × 109/l, waarbij longkanker de meest voorkomende diagnose was (3). In die studie werd een veel hoger percentage long- en colorectale kankers gediagnosticeerd dan op grond van de nationale incidentiegegevens zou worden verwacht (en een veel lager percentage borst- en prostaatkankers). In de huidige studie werden te weinig kankers in de steekproef gediagnosticeerd om vergelijkbare vergelijkingen te kunnen maken.
Vergelijking met bestaande literatuur
Dit is de eerste studie waarin het risico op kanker bij een bloedplaatjestelling in het hoge normale bereik wordt bekeken. Alle eerdere studies hebben een drempel van ≥400 × 109/l gebruikt bij het onderzoeken van de klinische bruikbaarheid van het aantal bloedplaatjes bij het diagnosticeren van kanker. In een recente systematische review bleek trombocytose een onafhankelijke voorspeller te zijn van vier soorten kanker in studies van afzonderlijke kankerlocaties: long-, nier-, slokdarm-, maag- en baarmoederkanker (9).
De incidentie van kanker nam toe met toenemend aantal bloedplaatjes. Ondanks de kleine steekproefomvang lijkt het verband tussen het kankerrisico en het aantal bloedplaatjes monotoon te zijn en goed te beginnen in het “normale” bereik. Het concept van een enkele drempel die normaliteit definieert is semi-arbitrair, en gebaseerd op verdelingen in de gezonde bevolking. Onze studiepopulatie – eerstelijnspatiënten bij wie een volledig bloedbeeld werd afgenomen – heeft vermoedelijk meer gezondheidsproblemen dan de algemene bevolking. Er zijn vele en uiteenlopende klinische redenen om een volledig bloedbeeld te laten bepalen; ten minste een kwart van de volwassen bevolking ondergaat dit onderzoek in een jaar (10). Hoewel onze gegevens afkomstig zijn van een geselecteerde populatie, is het onwaarschijnlijk dat het ondergaan van een bloedtest een vertekening veroorzaakt die specifiek gericht is op patiënten die ervan verdacht worden een niet-gediagnosticeerde vorm van kanker te hebben, gezien het brede scala van redenen voor het testen. Daarom is het zeer onwaarschijnlijk dat dit effect onze resultaten kan verklaren, vooral gezien het duidelijke dosis-effect.
Heren hadden een consistent hoger kankerrisico dan vrouwen. In een recente studie werden herziene bovengrenzen voor het aantal bloedplaatjes voorgesteld van 362 × 109/l voor mannen en 405 × 109/l voor vrouwen, hetgeen onze bevinding ondersteunt dat een aantal bloedplaatjes in het bereik van 350-400 × 109/l bij mannen zorgwekkender zou moeten zijn dan bij vrouwen (4).
Sterke punten en beperkingen
Deze studie maakt gebruik van een robuuste gegevensbron, de CPRD, die in het verleden veelvuldig is gebruikt in studies naar kankerrisico-markers (11-14). Het gebruik van NCRAS-gegevens is een verder sterk punt, omdat hiermee gevallen kunnen worden geïdentificeerd die mogelijk niet in de CPRD zijn geregistreerd. De bloedafnames worden elektronisch aan de CPRD doorgegeven, waardoor het risico van registratiefouten wordt beperkt. Deze studie is gebaseerd op een gemakssteekproef van patiënten uit een eerdere studie (3), wat resulteert in kleine steekproeven en brede betrouwbaarheidsintervallen voor de risicoschattingen. De redenen waarom het bloedonderzoek in de steekproef werd besteld, zijn onbekend; er kan een vermoeden van kanker zijn geweest voordat het bloedonderzoek plaatsvond. Kankeralarmsymptomen maakten een verwaarloosbaar deel uit (1,7%) van alle symptomen in de 3 weken voor de indextest, wat suggereert dat kanker niet werd vermoed bij de overgrote meerderheid van de patiënten bij wie bloed werd getest. Groep 1 had een lagere mediane leeftijd dan de andere twee cohorten (69,4 in groep 1, 72,0 en 71,7 in respectievelijk groep 2 en 3), wat van invloed kan zijn geweest op het lagere percentage kankerdiagnoses in die groep. De steekproef in de huidige studie was te klein om het effect van leeftijd op de relatie tussen aantal bloedplaatjes en kankerdiagnose te onderzoeken; toekomstig werk moet zich hierop richten.
Conclusies
Deze studie is klein, maar suggereert dat het risico op kanker bij mannen met een aantal bloedplaatjes >325 × 109/l meer dan 3% bedraagt. Voor vrouwen is dat 375 × 109/l, maar voor bloedplaatjes in het bereik van 350-374 × 109/l is het risico 2,8% (95% CI 1,6 tot 4,4), nog steeds boven het niveau waarop patiënten onderzoek zouden willen (15). Dit suggereert dat clinici een kankerdiagnose moeten overwegen bij patiënten met een bloedplaatjestelling boven deze waarden. Dit zou kunnen leiden tot een vroegere diagnose, mogelijk in een vroeger ziektestadium, als de patiënt eerder voor verder onderzoek wordt doorverwezen dan het geval zou zijn geweest als het verhoogde aantal bloedplaatjes niet als risicomerker was herkend. Een arts die een hoog-normaal aantal bloedplaatjes krijgt, moet nagaan waarom de test is uitgevoerd en welke symptomen de patiënt nog heeft. Deze bevinding is momenteel slechts een aanwijzing voor mogelijke kanker. Totdat de bevindingen in een veel grotere steekproef zijn herhaald en de specifieke vormen van kanker met gegevens over het stadium bij diagnose gedetailleerder zijn omschreven, zou een algemene aanbeveling voor onderzoek voorbarig zijn.
Verklaring
Financiering: De Policy Research Unit in Cancer Awareness, Screening and Early Diagnosis ontvangt financiering voor een onderzoeksprogramma van het Department of Health Policy Research Programme. Het is een samenwerking tussen onderzoekers van zeven instellingen (Queen Mary University of London, University College London , King’s College London, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Hull York Medical School, Durham University en de Universiteit van Exeter). OCU wordt gesteund door het National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care South West Peninsula. De geuite meningen zijn die van de auteur(s) en niet noodzakelijk die van de National Health Service (NHS), het National Institute for Health Research (NIHR) of het Department of Health.
Ethische goedkeuring: Ethische commissiegoedkeuring werd gegeven door de Onafhankelijke Wetenschappelijke Adviescommissie van de Clinical Practice Research Datalink: referentienummer 13-007.
Belangenverstrengeling: WH is een associate editor van Family Practice. De auteurs verklaren geen andere tegenstrijdige belangen te hebben.
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
?
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al.
.
;
:
.
.
. http://www.nice.org.uk/guidance/NG12 (geraadpleegd op 5 september 2017).
,
,
, et al.
.
;
:
–
.
.
.
,
,
,
,
,
;
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
. http://www. nationalacademies.org/hmd/Activities/Quality/Diagnostic ErrorHealthCare.aspx.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
© De auteur(s) 2018. Uitgegeven door Oxford University Press. Alle rechten voorbehouden. Voor toestemmingen kunt u mailen naar: [email protected].