Effient

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Gedragsmechanisme

Prasugrel is een remmer van bloedplaatjesactivering en -aggregatie door de irreversibele binding van zijn actieve metaboliet aan de P2Y12-klasse van ADP-receptoren op bloedplaatjes.

Pharmacodynamiek

Prasugrel veroorzaakt remming van trombocytenaggregatie tot 20 μM of 5 μM ADP, zoals gemeten met lichttransmissie-aggregometrie. Na een laaddosis van 60 mg Effient had ongeveer 90% van de patiënten na één uur ten minste 50% remming van de trombocytenaggregatie. De maximale remming van de bloedplaatjes was ongeveer 80% (zie figuur 2). De gemiddelde steady-state remming van trombocytenaggregatie was ongeveer 70% na 3 tot 5 dagen toediening van 10 mg per dag na een 60 mg laaddosis van Effient.

Figuur 2: Remming (gemiddelde ± SD) van 20 μM ADP-geinduceerde trombocytenaggregatie (IPA) gemeten met lichttransmissieaggregometrie na Prasugrel 60 mg

Plateletaggregatie keert geleidelijk terug naar de uitgangswaarden gedurende 5-9 dagen na het staken van de toediening van prasugrel, dit tijdsverloop eerder een weerspiegeling is van nieuwe bloedplaatjesproductie dan van de farmacokinetiek van prasugrel. Het staken van clopidogrel 75 mg en het initiëren van een onderhoudsdosis van prasugrel 10 mg met of zonder een laaddosis van prasugrel 60 mg resulteert in een afname van 14 procentpunten in maximale trombocytenaggregatie (MPA) tegen dag 7. Deze daling in MPA is niet groter dan die welke gewoonlijk wordt veroorzaakt door een onderhoudsdosis van 10 mg prasugrel alleen. De relatie tussen remming van trombocytenaggregatie en klinische activiteit is niet vastgesteld.

5 mg bij patiënten met een laag lichaamsgewicht

Bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte was de gemiddelde trombocytenremming bij personen <60 kg die 5 mg prasugrel innamen, vergelijkbaar met die van personen ≥60 kg die 10 mg prasugrel innamen. De relatie tussen remming van trombocytenaggregatie en klinische activiteit is niet vastgesteld.

Pharmacokinetiek

Prasugrel is een prodrug en wordt snel gemetaboliseerd tot een farmacologisch actieve metaboliet en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet heeft een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 7 uur (tussen 2-15 uur). Gezonde personen, patiënten met stabiele atherosclerose en patiënten die PCI ondergaan, vertonen een vergelijkbare farmacokinetiek.

Absorptie en binding

Na orale toediening wordt ≥79% van de dosis geabsorbeerd. De absorptie en het metabolisme verlopen snel, met piekplasmaconcentraties (Cmax) van de actieve metaboliet die ongeveer 30 minuten na de toediening optreden. De blootstelling van de actieve metaboliet (AUC) neemt iets meer dan evenredig toe over het dosisbereik van 5 tot 60 mg. Herhaalde dagelijkse doses van 10 mg leiden niet tot accumulatie van de actieve metaboliet. In een onderzoek bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis van 15 mg kregen, werd de AUC van de actieve metaboliet niet beïnvloed door een vetrijke, calorierijke maaltijd, maar de Cmax daalde met 49% en de Tmax steeg van 0,5 tot 1,5 uur. Effient kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel. De actieve metaboliet is voor ongeveer 98% gebonden aan humaan serumalbumine.

Metabolisme en Eliminatie

Prasugrel wordt niet gedetecteerd in plasma na orale toediening. Het wordt in de darm snel gehydrolyseerd tot een thiolacton, dat vervolgens in één stap wordt omgezet in de actieve metaboliet, voornamelijk door CYP3A4 en CYP2B6 en in mindere mate door CYP2C9 en CYP2C19. De schattingen van het schijnbare verdelingsvolume van de actieve metaboliet van prasugrel varieerden van 44 tot 68 L en de schattingen van de schijnbare klaring varieerden van 112 tot 166 L/uur bij gezonde proefpersonen en patiënten met stabiele atherosclerose. De actieve metaboliet wordt gemetaboliseerd tot twee inactieve verbindingen door S-methylering of conjugatie met cysteïne. De belangrijkste inactieve metabolieten zijn sterk gebonden aan menselijke plasma-eiwitten. Ongeveer 68% van de prasugrel-dosis wordt in de urine uitgescheiden en 27% in de feces als inactieve metabolieten.

Specifieke populaties

Geriatrische patiënten

In een studie met 32 gezonde proefpersonen tussen 20 en 80 jaar had leeftijd geen significant effect op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel of de remming van de trombocytenaggregatie. In TRITON-TIMI 38 was de gemiddelde blootstelling (AUC) van de actieve metaboliet 19% hoger bij patiënten ≥75 jaar dan bij patiënten <75 jaar. In een onderzoek bij personen met stabiele atherosclerose was de gemiddelde blootstelling (AUC) aan de actieve metaboliet van prasugrel bij personen ≥75 jaar die een onderhoudsdosis van 5 mg innamen, ongeveer de helft van die bij personen van 45 tot 64 jaar die een onderhoudsdosis van 10 mg innamen.

Lichaamsgewicht

De gemiddelde blootstelling (AUC) aan de actieve metaboliet is ongeveer 30 tot 40% hoger bij personen met een lichaamsgewicht van <60 kg dan bij personen met een gewicht ≥60 kg. In een studie bij personen met stabiele atherosclerose was de AUC van de actieve metaboliet gemiddeld 38% lager bij personen <60 kg die 5 mg gebruikten (N=34) dan bij personen ≥60 kg die 10 mg gebruikten (N=38) .

Mannelijke en vrouwelijke patiënten

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel is vergelijkbaar bij mannen en vrouwen.

Raciale of etnische groepen

De blootstelling bij personen van Afrikaanse en Hispanic afkomst is vergelijkbaar met die bij Kaukasiërs. In klinisch-farmacologische studies was, na correctie voor lichaamsgewicht, de AUC van de actieve metaboliet ongeveer 19% hoger bij Chinese, Japanse en Koreaanse proefpersonen dan bij Kaukasische proefpersonen.

Roken

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel is vergelijkbaar bij rokers en niet-rokers.

Patiënten met nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel en de remming van de trombocytenaggregatie is vergelijkbaar bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCL=30 tot 50 mL/min) en gezonde proefpersonen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie in het eindstadium was de blootstelling aan de actieve metaboliet (zowel Cmax als AUC (0-last)) ongeveer de helft van die bij gezonde controles en patiënten met matige nierinsufficiëntie.

Patiënten met leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel en de remming van de trombocytenaggregatie was vergelijkbaar bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van de actieve metaboliet van prasugrel bij patiënten met ernstige leveraandoeningen zijn niet onderzocht.

Drug Interaction Studies

Potentieel voor andere geneesmiddelen om Prasugrel te beïnvloeden

Remmers van CYP3A

Ketoconazol (400 mg per dag), een selectieve en krachtige remmer van CYP3A4 en CYP3A5, had geen effect op prasugrel-gemedieerde remming van trombocytenaggregatie of de AUC en Tmax van de actieve metaboliet, maar verminderde de Cmax met 34% tot 46%. Derhalve wordt niet verwacht dat CYP3A-remmers zoals verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacine, claritromycine en grapefruitsap een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel.

Inductoren van cytochromen P450

Rifampicine (600 mg per dag), een krachtige inducer van CYP3A en CYP2B6 en een inducer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2C8, had geen significant effect op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel of op de remming van de trombocytenaggregatie. Daarom wordt niet verwacht dat bekende CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine en andere inductoren van cytochromen P450 een significant effect hebben op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel.

Drugs die de maag pH verhogen

Dagelijkse gelijktijdige toediening van ranitidine (een H2-blokker) of lansoprazol (een protonpompremmer) verlaagde de Cmax van de actieve metaboliet van prasugrel met respectievelijk 14% en 29%, maar veranderde de AUC en Tmax van de actieve metaboliet niet. In TRITON-TIMI 38 werd Effient toegediend zonder rekening te houden met gelijktijdige toediening van een protonpompremmer of H2-blokker.

Statines

Atorvastatine (80 mg per dag), een geneesmiddel gemetaboliseerd door CYP450 3A4, veranderde niets aan de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel of de remming van de trombocytenaggregatie.

Heparine

Een eenmalige intraveneuze dosis ongefractioneerde heparine (100 eenheden/kg) veranderde de stolling of de prasugrel-gemedieerde remming van de trombocytenaggregatie niet significant; de bloedingstijd was echter langer vergeleken met beide geneesmiddelen alleen .

Aspirine

Aspirine 150 mg per dag veranderde de prasugrel-gemedieerde remming van trombocytenaggregatie niet; de bloedingstijd was echter langer dan bij toediening van een van beide middelen alleen.

Warfarine

Een significante verlenging van de bloedingstijd werd waargenomen wanneer prasugrel samen met 15 mg warfarine werd toegediend.

Mogelijkheid dat prasugrel andere geneesmiddelen beïnvloedt

In vitro metabolismestudies tonen aan dat het niet waarschijnlijk is dat de belangrijkste circulerende metabolieten van prasugrel klinisch significante remming van CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A veroorzaken, of inductie van CYP1A2 of CYP3A.

Drugs gemetaboliseerd door CYP2B6

Prasugrel is een zwakke remmer van CYP2B6. Bij gezonde proefpersonen verminderde prasugrel de blootstelling aan hydroxybupropion, een CYP2B6-gemedieerde metaboliet van bupropion, met 23%, een hoeveelheid die niet als klinisch significant wordt beschouwd. Prasugrel zal naar verwachting geen significant effect hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP2B6, zoals halothaan, cyclofosfamide, propofol en nevirapine.

Effect op Digoxine

De potentiële rol van prasugrel als een Pgp-substraat werd niet beoordeeld. Prasugrel is geen remmer van Pgp, aangezien de digoxineklaring niet werd beïnvloed door gelijktijdige toediening van prasugrel.

Morfine

Gelijktijdige toediening van 5 mg intraveneus morfine met 60 mg laaddosis prasugrel bij gezonde volwassenen verminderde de Cmax van de actieve metaboliet van prasugrel met 31% zonder verandering in AUC, Tmax, of inhibitie van ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie. ADP-geïnduceerde trombocytenaggregatie was hoger tot 2 uur na een laaddosis van 60 mg prasugrel bij stabiele patiënten meer dan 1 jaar na een ACS die morfine toegediend kregen. Bij de patiënten met een vertraging van 2 uur in het begin van trombocytenaggregatie (5 van 11), was de Tmax vertraagd en waren de actieve metabolietspiegels van prasugrel significant lager op 30 min (5 vs 120 ng/mL) na gelijktijdige toediening met morfine.

Farmacogenomica

Er is geen relevant effect van genetische variatie in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, of CYP3A5 op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel of de remming van trombocytenaggregatie.

Klinische studies

Het klinische bewijs voor de werkzaamheid van Effient is afkomstig uit de TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel) studie, een 13.608 patiënten tellend, multicenter, internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groep, waarbij Effient werd vergeleken met een regime van clopidogrel, telkens toegevoegd aan aspirine en andere standaardtherapie, bij patiënten met ACS (UA, NSTEMI, of STEMI) die zouden worden behandeld met PCI. De randomisatie werd gestratificeerd voor UA/NSTEMI en STEMI.

Patiënten met UA/NSTEMI die zich binnen 72 uur na het optreden van de symptomen meldden, werden gerandomiseerd nadat zij coronaire angiografie hadden ondergaan. Patiënten met STEMI binnen 12 uur na het begin van de symptomen konden worden gerandomiseerd voorafgaand aan coronaire angiografie. Patiënten met STEMI tussen 12 uur en 14 dagen na het begin van de symptomen werden gerandomiseerd na het ondergaan van coronaire angiografie. Patiënten ondergingen PCI, en voor zowel UA/NSTEMI als STEMI patiënten moest de laaddosis worden toegediend op elk moment tussen de randomisatie en 1 uur nadat de patiënt het katheterisatielab had verlaten. Indien patiënten met STEMI werden behandeld met trombolytische therapie, kon de randomisatie pas plaatsvinden ten minste 24 uur (voor tenecteplase, reteplase, of alteplase) of 48 uur (voor streptokinase) nadat het trombolyticum was toegediend.

Patiënten werden gerandomiseerd om Effient (60 mg laaddosis gevolgd door 10 mg eenmaal daags) of clopidogrel (300 mg laaddosis gevolgd door 75 mg eenmaal daags) te ontvangen, met toediening en follow-up gedurende minimaal 6 maanden (werkelijke mediaan 14,5 maanden). De patiënten kregen ook aspirine (75 mg tot 325 mg eenmaal daags). Andere therapieën, zoals heparine en intraveneuze glycoproteïne IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)-remmers, werden toegediend naar goeddunken van de behandelend arts. Orale anticoagulantia, andere bloedplaatjesremmers en chronische NSAID’s waren niet toegestaan.

De primaire uitkomstmaat was de samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal MI, of niet-fatale beroerte in de UA/NSTEMI-populatie. Succes in deze groep maakte analyse van hetzelfde eindpunt in de totale ACS- en STEMI-populaties mogelijk. Niet-fatale MI’s omvatten zowel MI’s uitsluitend gedetecteerd door analyse van creatine kinase spier-hersenen (CK-MB) veranderingen en klinisch duidelijke (door de onderzoeker gerapporteerde) MI’s.

De patiëntenpopulatie was 92% Kaukasisch, 26% vrouw, en 39% ≥65 jaar oud. De mediane tijd vanaf het begin van de symptomen tot de toediening van het studiegeneesmiddel was 7 uur voor patiënten met STEMI en 30 uur voor patiënten met UA/NSTEMI. Ongeveer 99% van de patiënten onderging PCI. Het studiegeneesmiddel werd toegediend nadat de eerste coronaire voerdraad was geplaatst bij ongeveer 75% van de patiënten.

Effient verminderde het totale aantal eindpuntgebeurtenissen aanzienlijk in vergelijking met clopidogrel (zie figuur 3 en tabel 5). De afname van het totale aantal eindpuntgebeurtenissen was voornamelijk het gevolg van een afname in niet-fatale MI’s, zowel die welke vroeg optraden (tot 3 dagen) als die welke later optraden (na 3 dagen). Ongeveer 40% van de MI’s traden peri-procedureel op en werden uitsluitend gedetecteerd door veranderingen in CK-MB. De toediening van de laaddosis clopidogrel in TRITON-TIMI 38 werd uitgesteld in vergelijking met de placebogecontroleerde onderzoeken die de goedkeuring ervan voor ACS ondersteunden. Effient gaf hogere percentages klinisch significante bloedingen dan clopidogrel in TRITON-TIMI 38 .

Het behandelingseffect van Effient was binnen de eerste paar dagen duidelijk en hield aan tot het einde van de studie (zie figuur 3). De inzet toont de resultaten over de eerste 7 dagen.

Figuur 3: Tijd tot eerste voorval van CV-dood, MI of beroerte (TRITON-TIMI 38)

De Kaplan-Meier-curven (zie afbeelding 3) tonen het primaire samengestelde eindpunt van CV-dood, niet-fataal MI, of niet-fatale beroerte in de loop der tijd in de UA/NSTEMI- en STEMI-populaties. In beide populaties scheiden de curven zich binnen de eerste paar uur. Bij de UA/NSTEMI-populatie blijven de curven gedurende de follow-upperiode van 15 maanden uit elkaar lopen. In de STEMI-populatie bleef de vroege scheiding gehandhaafd gedurende de follow-upperiode van 15 maanden, maar er was geen progressieve divergentie na de eerste paar weken.

Effient verminderde het optreden van het primaire samengestelde eindpunt in vergelijking met clopidogrel in zowel de UA/NSTEMI- als de STEMI-populatie (zie tabel 5). Bij patiënten die een myocardinfarct tijdens de studie overleefden, was de incidentie van volgende voorvallen ook lager in de Effient-groep.

Tabel 5: Patiënten met uitkomsten (CV dood, MI, beroerte) in TRITON-TIMI 38

Het effect van Effient in verschillende subgroepen wordt getoond in de figuren 4 en 5. De resultaten zijn over het algemeen consistent voor alle vooraf gespecificeerde subgroepen, met uitzondering van patiënten met een TIA of beroerte in de voorgeschiedenis. Het effect van de behandeling werd voornamelijk aangedreven door een vermindering van niet-fatale MI. Het effect bij patiënten ≥75 jaar was ook iets kleiner, en het bloedingsrisico is hoger bij deze personen. Zie hieronder voor analyses van patiënten ≥75 jaar met risicofactoren.

Figuur 4: Subgroepanalyses voor tijd tot eerste voorval van CV-dood, MI, of beroerte (HR en 95% CI; TRITON-TIMI 38) – UA/NSTEMI-patiënten

Figuur 5: Subgroepanalyses voor tijd tot eerste optreden van CV-dood, MI of beroerte (HR en 95% CI; TRITON-TIMI 38) – STEMI-patiënten

Effient wordt in het algemeen niet aanbevolen bij patià “nten ≥ 75 jaar, behalve in situaties met een hoog risico (diabetes mellitus of voorafgaand MI), waar het effect groter lijkt te zijn en het gebruik kan worden overwogen. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op subgroepanalyses (zie tabel 6) en moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, maar de gegevens suggereren dat Effient ischemische voorvallen bij dergelijke patiënten vermindert.

Tabel 6: Subgroepanalyses voor tijd tot eerste voorval van CV-dood, MI, of beroerte: Patiënten < of ≥75 jaar oud, ± Diabetes, ± Voorgeschiedenis van MI, Alle ACS-patiënten

Er waren 50% minder stenttromboses (95% C.I. 32% – 64%; p<0,001) gerapporteerd onder patiënten die waren gerandomiseerd naar Effient (0,9%) dan onder patiënten die waren gerandomiseerd naar clopidogrel (1,8%). Het verschil manifesteerde zich vroeg en bleef behouden tot één jaar follow-up. De bevindingen waren vergelijkbaar met bare metal en drug-eluting stents.

In TRITON-TIMI 38 verminderde prasugrel ischemische voorvallen (voornamelijk niet-fatale MI’s) en verhoogde het aantal bloedingsincidenten in vergelijking met clopidogrel. De bevindingen zijn consistent met de beoogde grotere remming van trombocytenaggregatie door prasugrel bij de in de studie gebruikte doses. Er is echter een alternatieve verklaring: zowel prasugrel als clopidogrel zijn prodrugs die moeten worden gemetaboliseerd tot hun actieve bestanddelen. Terwijl bekend is dat de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van prasugrel niet wordt beïnvloed door genetische variaties in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 of CYP3A5, wordt de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel beïnvloed door het genotype CYP2C19, en ongeveer 30% van de Kaukasiërs zijn verminderde metabolisten. Bovendien remmen bepaalde protonpompremmers, die veel worden gebruikt in de ACS-patiëntenpopulatie en die in TRITON-TIMI 38 worden gebruikt, CYP2C19, waardoor de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel afneemt. De status van verminderde metaboliet en het gebruik van protonpompremmers kan dus de activiteit van clopidogrel in een fractie van de populatie verminderen en kan hebben bijgedragen tot het grotere effect van prasugrel op de behandeling en het grotere aantal bloedingen in TRITON-TIMI 38. De mate waarin deze factoren operationeel waren, is echter onbekend.