Hoe nauwkeurig zijn de formules voor de Osmolal Gap?

De osmolal gap wordt het meest gebruikt bij het screenen op toxische alcoholinname. Bij afwezigheid van andere ongemeten oplosmiddelen, zijn natrium, glucose en ureum de belangrijkste oplosmiddelen die verantwoordelijk zijn voor de osmolaliteit. Als er een significant (gewoonlijk is de cutoff > 10) verschil is tussen de direct gemeten osmolaliteit en de berekende serum osmolaliteit (Sosm), dan kan het verschil (de osmolal gap) de aanwezigheid van een ongemeten oplosmiddel vertegenwoordigen.

Het concept van de serum osmolal gap is altijd moeilijk te begrijpen geweest en nog moeilijker uit te leggen. Aangezien natrium het belangrijkste extracellulaire kation is, is het logisch dat natrium (en het bijbehorende anion, hetzij chloride of bicarbonaat) het leeuwendeel van de osmolaliteit uitmaakt. Maar hoe zit het met andere kationen zoals calcium, kalium, of magnesium? Tellen die dan helemaal niet mee? Om het nog verwarrender te maken, rapporteren sommige landen (zoals de VS) in mEq/L (of mmol/L), maar rapporteren BUN en glucose in mg/dL.

Laten we beginnen met het begrijpen van de meest elementaire formule:

Berekende Sosm formule = (2 x Na) + (Glu/18) + (BUN/2.8)

Na wordt vermenigvuldigd met 2 om rekening te houden met het bijbehorende anion. Glucose en BUN moeten worden gedeeld door factoren om rekening te houden met hun overeenkomstige moleculaire gewichten (respectievelijk 180 en 28) om de mg/dL om te zetten in mosm/L.

Nu gaan we wat echte getallen gebruiken in een fictief voorbeeld: Patiënt A werd thuis bewusteloos aangetroffen in de buurt van ongemerkte flessen. Na 138 mEq/L, BUN 28 mg/dL, Cr 1,4 mg/dL, Glu 90 mg/dL, gemeten Sosm 315 mosm/kg

Gecalculeerde Sosm formule = (2 x Na) + (Glu/18) + (BUN/2,8)

Gecalculeerde Sosm = (2 x 138) + (90/18) + (28/2.8) = 291

Osmolal gap = gemeten Sosm – berekend Sosm

Osmolal gap = 315 – 291 = 24

De aanwezigheid van een verhoogde osmolal gap (> 10) in dit scenario doet de hartslag van elke nefroloog stijgen, maar laten we niet vergeten dat de inname van ethanol ook kan bijdragen aan de osmolal gap. Laten we eens aannemen dat deze patiënt teveel wodka heeft gedronken en een gemeten ethanolgehalte had van 92 mg/dL. De correctiefactor om te rekenen naar mmol/L op basis van het molecuulgewicht van ethanol is 4.6.

Gecalculeerde Sosm (rekening houdend met EtOH) = (2 x 138) + (90/18) + (28/2.8) + (92/4.6) = 311

Osmolal gap = 315 – 311 = 4

Als je naar een gangbare online calculator gaat, zoals MDCalc, is hun formule gelijk aan wat we hierboven hebben laten zien.

Zo ver zo goed, maar er doen zich verschillende problemen voor. Dit is zeker niet de enige vergelijking die voor de berekening van Sosm wordt gebruikt – zie de tabel hieronder:

Vorige gepubliceerde vergelijkingen voor de berekening van de osmolariteit. Opmerking: Alle waarden zijn in mmol/L. Voor gebruik met conventionele eenheden, vermenigvuldig ureum met 2,8, glucose met 18, en ethanol met 4,6. Tabel 1 van Lepeytre et al, AJKD © National Kidney Foundation.

Een aantal van deze formules is bovendien uitgevoerd in kleine cohorten zonder externe validatie, en de metingen zijn uitgevoerd met verouderde apparatuur.

In een recent AJKD artikel rapporteerden Lepeytre et al hun bevindingen over het ontwikkelen van een nauwkeuriger vergelijking om de osmolal gap te berekenen in een groot cohort met behulp van moderne geautomatiseerde apparatuur, en vergeleken deze nieuwe vergelijking met eerder gepubliceerde formules met behulp van krachtige statistische methoden. Dit cohort startte met meer dan 9.000 metingen waarbij serum osmolaliteit, natrium, kalium, ureum, glucose, en ethanol gelijktijdig werden verkregen. Patiënten met afwijkende waarden en ontbrekende gegevens werden uitgesloten, zodat ongeveer 7.500 monsters overbleven die werden geanalyseerd.

Bijna de helft had een detecteerbaar ethanolgehalte. De auteurs voerden lineaire regressiemodellen uit op dit cohort en analyseerden op soortgelijke wijze eerder gepubliceerde formules. De toevoeging van kalium veranderde de berekening van de osmolal gap niet significant, dus werd het voor de eenvoud buiten beschouwing gelaten. Zij stelden vervolgens vast dat coëfficiënten van 1,2 voor ureum, 1,4 voor glucose, en 1,2 voor ethanol de meest nauwkeurige en precieze meting zou genereren, wat leidde tot de volgende formule:

(2 x Na) + (1,2 x Ureum) + (1,4 x Glucose) + (1.2 x EtOH) ← alle eenheden in mmol/L

of om dit om te zetten in conventionele eenheden waar BUN, Glucose, en EtOH in mg/dL zijn:

(2 x Na) + (1,2 x BUN / 2,8) + (1,4 x Glucose / 18) + (1,2 x EtOH / 4,6)

Er waren 138 metingen in het cohort met toxische alcoholinname. Lepeytre et al onderzochten hoe deze nieuwe formule statistisch presteerde in vergelijking met andere formules bij het voorspellen welke van deze patiënten een specifieke behandeling zoals fomepizol of dialyse nodig zouden hebben. Met gebruikmaking van de bovengenoemde coëfficiënten voor ureum, glucose, en ethanol, was de gewijzigde vergelijking duidelijk superieur aan eerder gepubliceerde formules. Het gebruik van een cutoff van een osmolal gap > 5.0 leidde tot een 50% PPV en 99% NPV, en het gebruik van een osmolal gap van > 10.0 leidde tot 82% PPV en 96% NPV bij het identificeren van patiënten met toxische alcoholinname.

Gevoeligheid, specificiteit en positieve en negatieve voorspellende waarden van vergelijkingen 1, 2, 10, E en F voor de aanwezigheid van toxische alcoholen ≥ 5 mmol/L, per Osmolal Gap. De waarden worden uitgedrukt als percentage (n/N). Vergelijkingen worden aangeduid met nummers om eerder gepubliceerde vergelijkingen aan te duiden (1, 2, 10) en met letters om nieuwe vergelijkingen aan te duiden (E, F). Tabel 5 van Lepeytre et al, AJKD © National Kidney Foundation.

Wat moeten we hieruit afleiden? Lepeytre et al merken op dat de gemeenschappelijke formule die we hierboven voor Patiënt A gebruikten, een groot aantal vals-positieve gevallen voor toxische alcoholen creëerde. De formule gaat ervan uit dat ureum, glucose, en ethanol zich gedragen als ideale oplosmiddelen, vergelijkbaar met Na. Dit artikel (en eerdere publicaties) suggereren dat dit niet waar is; vandaar de noodzaak van een aanpassingscoëfficiënt.

Wat zijn de mogelijke real-life klinische implicaties? Bijvoorbeeld, een lager vals-positief percentage zou zich vertalen in minder empirische doses fomepizol (of zelfs dialyse) bij patiënten die verdacht worden van toxische alcoholinname. De auteurs maken ook duidelijk dat de aanwezigheid van een verhoogde osmolal gap geen teken is van toxische alcoholinname indien de klinische context niet past. Zoals met de meeste dingen in de geneeskunde, is de geschiedenis van de blootstelling belangrijker dan de berekening om de pretest waarschijnlijkheid van toxische inname te bepalen.

Dit artikel vertegenwoordigt het grootste osmolal gap cohort dat ooit werd bestudeerd, en de daarop afgeleide vergelijking overtreft die welke eerder werden gepubliceerd. Met externe validatie, kunnen we deze nieuwe formule in de nabije toekomst op online calculators zien.

– Post voorbereid door Timothy Yau, AJKD Social Media Editor. Volg hem @Maximal_Change.

Om de samenvatting van het artikel van Lepeytre et al of de volledige tekst te bekijken (abonnement vereist), ga naar AJKD.org.

Title: Formules voor Berekende Osmolariteit en Osmolal Gap: Een Studie van Diagnostische Nauwkeurigheid
Auteurs: F. Lepeytre, M. Ghannoum, H. Ammann, F. Madore, S. Troyanov, R. Goupil, and J. Bouchard
DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.03.023