Microangiopathie

Pathofysiologische kenmerken van macrovasculaire complicaties

In tegenstelling tot microvasculaire ziekte, die alleen voorkomt bij patiënten met diabetes mellitus, wordt aangenomen dat macrovasculaire ziekte in grote lijnen lijkt op ziekte die wordt aangetroffen bij personen zonder diabetes, hoewel zelfs deze algemene pathologische bevinding nog niet onomstotelijk is vastgesteld. Diabetici hebben echter een sneller progressief en omvangrijker CVD, met een hogere incidentie van multivatulaire ziekte en een groter aantal zieke vaatsegmenten dan personen zonder diabetes.72 Hoewel dyslipidemie en hypertensie veel voorkomen bij T2DM-populaties, is er nog steeds sprake van een verhoogd risico bij diabetici na correctie voor deze andere risicofactoren.73,74 Diabetes zelf kan 75% tot 90% van het overmatige risico op coronaire hartziekten bij deze diabetici veroorzaken, en het versterkt de schadelijke effecten van de andere belangrijke cardiovasculaire risicofactoren (Fig. 33-7).75,76 Een rol voor hyperglykemie in de pathogenese van diabetische macrovasculaire ziekte wordt gesuggereerd door de waarneming dat HbA1c een onafhankelijke risicofactor is voor CVD77 bij T1DM, en correlationele studies tonen aan dat hyperglykemie ook bij T2DM een continue risicofactor is voor macrovasculaire ziekte.78-82

Uit gegevens van de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) blijkt echter dat hyperglykemie lang niet zo’n centrale determinant is van diabetische macrovasculaire ziekten als van microvasculaire ziekten. Voor de eindpunten van microvasculaire ziekten is er een bijna tienvoudige toename van het risico naarmate het HbA1c stijgt van 5,5% tot 9,5%, terwijl over hetzelfde HbA1c-bereik het macrovasculaire risico slechts ongeveer tweevoudig toeneemt.4,5

Insulineresistentie komt voor bij de meeste patiënten met T2DM en bij twee derde van de personen met een verminderde glucosetolerantie.83 Beide groepen hebben een significant hoger risico op het ontwikkelen van CVD.84-87 Om de effecten van insulineresistentie te isoleren van die van hyperglykemie en diabetes, zijn in verschillende onderzoeken personen met een normale glucosetolerantie geëvalueerd. Bij T1DM veroorzaakt hyperglykemie zelf bij bijna alle patiënten secundaire insulineresistentie. Bij personen zonder diabetes voorspelde insulineresistentie de ontwikkeling van CVD onafhankelijk van andere bekende risicofactoren.88 In een andere groep personen zonder diabetes of verminderde glucosetolerantie hadden degenen in het hoogste kwintiel van insulineresistentie een 2,5-voudig verhoogd CVD-risico vergeleken met degenen in het laagste kwintiel.89 Deze gegevens wijzen erop dat insulineresistentie zelf atherogenese bevordert.

Insulineresistentie wordt vaak geassocieerd met een proatherogene dyslipidemie, met een karakteristiek lipoproteïneprofiel dat een hoog gehalte aan lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en lage gehaltes aan lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL) en kleine, dichte lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) omvat. Zowel een laag HDL-gehalte als een laag, dicht LDL-gehalte zijn onafhankelijke risicofactoren voor macrovasculaire aandoeningen. Dit profiel ontstaat als direct gevolg van een verhoogde netto afgifte van vrije vetzuren (FFA) door insulineresistente adipocyten (fig. 33-8).12 Verhoogde FFA-flux in de hepatocyten stimuleert de VLDL-secretie. In aanwezigheid van cholesteryl-ester overdrachtproteïne draagt een teveel aan VLDL aanzienlijke hoeveelheden triglyceride over aan HDL en LDL, terwijl HDL en LDL worden ontdaan van cholesteryl-ester. Het resulterende met triglyceride verrijkte HDL bevat minder cholesterylester voor omgekeerd cholesteroltransport naar de lever, en het verlies van apolipoproteïne 1A-1 (Apo1A-1) uit deze deeltjes vermindert de totale concentratie HDL die beschikbaar is voor omgekeerd cholesteroltransport. Het met triglyceriden verrijkte, door cholesterol verarmde LDL is kleiner en dichter dan normaal LDL, waardoor het de vaatwand kan binnendringen en gemakkelijker kan worden geoxideerd.

Afzonderlijk kan VLDL-hydrolyse door LPL biologisch actieve moleculen genereren, zoals vetzuren, die nucleaire receptoren activeren, zoals peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα), waardoor grote transcriptionele programma’s worden gemoduleerd en effecten worden bereikt zoals verminderde endotheelontsteking.2 Belangrijk is dat de op deze wijze gegenereerde vetzuren en hun biologische effecten moeten worden onderscheiden van vrije vetzuren. In feite, wanneer translationele klinische studies vrije vetzuren in overweging nemen, is dit vaak na heparine-infusie, die de fundamentele fysische interactie tussen LPL en VLDL op het endotheeloppervlak verstoort, en de daaropvolgende opname van gehydrolyseerde vetzuren. Deze endogene PPAR-liganden zijn ook verschillend van synthetische farmacologische PPARα-agentia. De bevinding dat de werking van LPL op VLDL PPARα kan activeren is in verschillende settings gemeld en sluit nauw aan bij eerdere en nieuwe genetische aanwijzingen dat genetische varianten die de LPL-functie verhogen, zoals verlies van de LPL-remmer apoCIII of LPL-mutaties met verhoogde activiteit, resulteren in lagere triglyceriden, hogere HDL’s, en minder atherosclerose.4-7

In vitro studies suggereren dat insuline op het niveau van de vaatwand zowel anti-atherogene als proatherogene effecten heeft (Fig. 33-9).90,91 Een belangrijk anti-atherogeen effect is de stimulatie van endotheliale NO-productie. NO dat vrijkomt uit endotheelcellen is een krachtige remmer van de aggregatie van bloedplaatjes en hun hechting aan de vaatwand. Endotheliaal NO regelt ook de expressie van genen die betrokken zijn bij atherogenese. Het vermindert de expressie van monocyten chemoattractant protein 1 (MCP-1) en van oppervlakteadhesiemoleculen zoals CD11/CD18, P-selectine, vasculair celadhesiemolecuul 1 (VCAM-1) en intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1). Endotheelcel-NO vermindert ook de vasculaire permeabiliteit en verlaagt de oxidatiesnelheid van LDL tot zijn proatherogene vorm. Tot slot remt endotheelcel-NO de proliferatie van VSMC’s.92 Bij diabetes leidt de overproductie van ROS echter tot oxidatie van tetrahydrobiopterine (BH4), de essentiële cofactor van endotheliaal stikstofmonoxide synthase (eNOS). Bij BH4-deficiëntie wordt zuurstofreductie losgekoppeld van NO-synthese, waardoor eNOS verandert in een superoxide-producerend enzym.93

Hoewel dit belangrijke anti-atherogene effect van insuline wordt geblokkeerd door diabetes-geïnduceerde ROS, zijn twee belangrijke proatherogene effecten van insuline dat niet. Insuline versterkt zowel de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)-geïnduceerde VSMC-proliferatie als de VSMC-productie van plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1).94,95 Omdat de effecten van insuline op gladde spiercellen worden gemedieerd door de signaaltransductieroute waarbij Ras, Raf, MAPK (mitogen-activated protein kinase), en MEKK (MAPK/extracellular-signal-regulated kinase kinase) betrokken zijn,91,92 is voorgesteld dat pathway-selectieve insulineresistentie in arteriële cellen kan bijdragen aan diabetische atherosclerose. Bewijs van een dergelijke selectieve vasculaire weerstand tegen insuline is aangetoond bij de obese Zucker rat.96

Macrofagen zijn een centraal element van atherogenese. Sommige subpopulaties van macrofagen zijn pro-inflammatoir, terwijl andere juist anti-inflammatoir zijn. Macrofagen geïsoleerd uit twee verschillende muismodellen van type 1 diabetes vertonen een pro-inflammatoir fenotype. Dit ontstekingsfenotype gaat gepaard met een verhoogde expressie van lange-keten acyl-CoA synthetase 1 (ACSL1), een enzym dat de thioesterificatie van vetzuren katalyseert. Bovendien beschermt myeloïde-selectieve deletie van ACSL1 monocyten en macrofagen tegen de inflammatoire effecten van diabetes. Myeloïd-selectieve deletie van ACSL1 voorkomt ook versnelde atherosclerose bij diabetische muizen zonder de laesies bij niet-diabetische muizen te beïnvloeden.97 Monocyten van mensen en muizen met type 1 diabetes vertonen ook een verhoogd ACSL1.

Want hyperglykemie speelt een kleinere rol in diabetische atherosclerose, en vetzuurmetabolisme een grotere rol, is het niet verrassend dat bij personen zonder diabetes of verminderde glucosetolerantie, na correctie voor 11 bekende cardiovasculaire risicofactoren, waaronder LDL, triglyceriden, HDL, systolische bloeddruk (BP), en roken, de meest insulineresistente personen nog steeds een tweevoudige toename van het risico op CVD hebben.89 Deze observatie suggereert dat een aanzienlijk deel van het verhoogde risico op CVD als gevolg van insulineresistentie een gevolg is van insulineresistentie waarvan niet eerder is vastgesteld dat het proatherogeen is. Een verhoogde flux van vetzuren van insulineresistent vetweefsel naar arteriële cellen, zowel indirect via endotheliaal katabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen98 als direct, zou zo’n gevolg kunnen zijn. Een ander gevolg kan de verhoogde oxidatie van FFAs door insulineresistente aorta endotheelcellen zijn, die twee belangrijke anti-atherosclerotische enzymen inactiveert: prostacycline synthase en eNOS. Deze inactivatie wordt ongedaan gemaakt door remming van het snelbeperkende enzym van de vetzuuroxidatie, carnitine palmitoyltransferase I, door remming van de afgifte van FFA uit insulineresistent vetweefsel en door vermindering van het superoxideniveau.99

Hoewel bij T2DM het verband tussen insulineresistentie en het risico op CVD duidelijk is, suggereren gegevens over de relatieve rol van hyperglykemie bij het bevorderen van CVD bij T1DM een grotere rol. Bij T1DM verminderde verlaging van het HbA1c-niveau met een intensievere insulinebehandeling tijdens de DCCT zowel atherosclerose-surrogaten tijdens de proef als feitelijke CVD-gebeurtenissen jaren nadat de proef was afgelopen. Intensieve behandeling verminderde het risico op een CVD-gebeurtenis met 42% en het risico op een niet-fataal MI, beroerte of overlijden door CVD met 57%.100 In overeenstemming hiermee verhoogt hyperglykemie in T1DM-diermodellen de beenmergproductie van neutrofielen en monocyten, wat leidt tot een verhoogd binnendringen van deze cellen in vroege atherosclerotische laesies. Vermindering van hyperglykemie door blokkering van de renale glucosereabsorptie met een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)-remmer vermindert monocytose en het binnendringen van monocyten in atherosclerotische laesies, waardoor de regressie van de laesie wordt bevorderd.101,102