Prempro

WAARSCHUWINGEN

Ingesloten als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VOORZORGSMAATREGELEN

Cardiovasculaire aandoeningen

Een verhoogd risico op PE, DVT, beroerte en MI is gemeld met oestrogeen plus progestinetherapie. Er is een verhoogd risico op beroerte en DVT gemeld met oestrogeen-alleen-therapie.Indien een van deze aandoeningen zich voordoet of wordt vermoed, moet oestrogeen met of zonder progestinetherapie onmiddellijk worden gestaakt.

Risicofactoren voor arteriële vaatziekten (bijvoorbeeld hypertensie, diabetes mellitus, tabaksgebruik, hypercholesterolemie en obesitas) en/of veneuze trombo-embolie (VTE) (bijvoorbeeld persoonlijke voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van VTE, obesitas en systemische lupus erythematosus) moeten op de juiste wijze worden behandeld.

Stroke

In de WHI-oestrogeen plus progestine substudie werd een statistisch significant verhoogd risico op beroerte gerapporteerd bij vrouwen van 50 tot 79 jaar die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kregen in vergelijking met vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep die placebo kregen (33 versus 25 per 10.000 vrouwenjaren) . De risicotoename werd na het eerste jaar aangetoond en hield aan.1 Indien een beroerte optreedt of wordt vermoed, moet de behandeling met oestrogeen plus progestageen onmiddellijk worden gestaakt.

In de WHI-studie met oestrogeen-alleen werd een statistisch significant verhoogd risico op een beroerte gerapporteerd bij vrouwen van 50 tot 79 jaar die dagelijks CE (0,625 mg) alleen kregen in vergelijking met vrouwen in dezelfde leeftijdsgroep die een placebo kregen (45 versus 33 per 10.000 vrouwenjaren). De risicostijging werd aangetoond in jaar 1 en hield aan.

Subgroepanalyses van vrouwen van 50 tot 59 jaar suggereren geen verhoogd risico op een beroerte voor vrouwen die CE (0,625 mg) krijgen, vergeleken met vrouwen die placebo krijgen (18 versus 21 per 10.000 vrouwenjaren).1

Coronaire hartziekten

In de WHI oestrogeen plus progestine substudie was er een statistisch niet-significant verhoogd risico van coronaire hartziekten (CHD)-gebeurtenissen (gedefinieerd als niet-fataal MI, stil MI, of overlijden aan CHD) gemeld bij vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (0,625 mg) kregen.625 mg) plus MPA (2,5 mg) in vergelijking met vrouwen die een placebo kregen (41 versus 34 per 10.000 vrouwenjaren).1 Een toename van het relatieve risico werd aangetoond in jaar 1, en een trend naar afnemend relatieve risico werd gemeld in de jaren 2 tot en met 5 .

In de WHI-studie met oestrogeen-alleen werd geen algemeen effect op het aantal CHD-incidenten gemeld bij vrouwen die oestrogeen-alleen kregen in vergelijking met placebo2.

Subgroepanalyses van vrouwen van 50 tot 59 jaar wijzen op een statistisch niet-significante verlaging van het aantal CHD-incidenten (CE-alleen in vergelijking met placebo) bij vrouwen die minder dan 10 jaar in de menopauze zijn (8 versus 16 per 10.000 vrouwenjaren).1

Bij postmenopauzale vrouwen met aantoonbare hartziekten (n= 2.763), gemiddeld 66,7 jaar oud, in een gecontroleerd klinisch onderzoek naar secundaire preventie van hart- en vaatziekten (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study ), bleek behandeling met dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) geen cardiovasculair voordeel op te leveren. Gedurende een gemiddelde follow-up van 4,1 jaar verminderde de behandeling met CE plus MPA het totale aantal gevallen van hart- en vaatziekten bij postmenopauzale vrouwen met een vastgestelde coronaire hartziekte niet. Er waren meer CHD-incidenten in de met CE plus MPA behandelde groep dan in de placebogroep in jaar 1, maar niet in de daaropvolgende jaren. Tweeduizend, driehonderd en eenentwintig (2.321) vrouwen uit de oorspronkelijke HERS-studie stemden in met deelname aan een open-label uitbreiding van HERS, HERS II. De gemiddelde follow-up in HERS II was nog eens 2,7 jaar, voor een totaal van 6,8 jaar. Het aantal CHD-incidenten was vergelijkbaar tussen vrouwen in de CE plus MPA-groep en de placebogroep in HERS, HERS II, en in totaal.

Veneuze trombo-embolie

In de WHI oestrogeen plus progestine substudie werd een statistisch significant 2-voudig hoger aantal VTE (DVT en PE) gerapporteerd bij vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) kregen in vergelijking met vrouwen die placebo kregen (35 versus 17 per 10.000 vrouwenjaren). Er werden ook statistisch significante verhogingen van het risico op DVT (26 versus 13 per 10.000 vrouwenjaren) en PE (18 versus 8 per 10.000 vrouwenjaren) aangetoond. De toename van het risico op VTE werd aangetoond tijdens het eerste jaar en hield aan3 .

In de WHI oestrogeen-alleen substudie was het risico op VTE verhoogd voor vrouwen die dagelijks CE (0,625 mg) kregen in vergelijking met placebo (30 tegen 22 per 10.000 vrouwenjaren), hoewel alleen het verhoogde risico op DVT statistische significantie bereikte (23 tegen 15 per 10.000 vrouwenjaren). De toename van het risico op VTE werd aangetoond tijdens de eerste 2 jaar4 .

Indien een VTE optreedt of wordt vermoed, moet de oestrogeen-alonetherapie onmiddellijk worden gestaakt.

Indien mogelijk moeten oestrogenen ten minste 4 tot 6 weken voor een operatie van het type dat in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op trombo-embolie, of tijdens perioden van langdurige immobilisatie worden gestaakt.

Maligne neoplasmen

Borstkanker

Het belangrijkste gerandomiseerde klinische onderzoek dat informatie geeft over borstkanker bij gebruiksters van oestrogeen plus progestine is het WHIs-deelonderzoek naar dagelijks CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar meldde het deelonderzoek naar oestrogeen plus progestageen een verhoogd risico op invasieve borstkanker bij vrouwen die dagelijks CE plus MPA gebruikten. In deze substudie werd door 26% van de vrouwen gemeld dat zij eerder een behandeling met oestrogeen alleen of oestrogeen plus progestageen hadden gebruikt. Het relatieve risico op invasieve borstkanker was 1,24 en het absolute risico was 41 versus 33 gevallen per 10.000 vrouwenjaren, voor CE plus MPA vergeleken met placebo. Onder vrouwen die meldden voordien hormonetherapie te hebben gebruikt, was het relatieve risico op invasieve borstkanker 1,86 en het absolute risico 46 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwenjaren, voor CE plus MPA in vergelijking met placebo. Onder vrouwen die aangaven niet eerder hormoontherapie te hebben gebruikt, was het relatieve risico op invasieve borstkanker 1,09 en het absolute risico 40 versus 36 gevallen per 10.000 vrouwenjaren voor CE plus MPA vergeleken met placebo. In dezelfde substudie was invasieve borstkanker groter, was de kans groter dat het een knooppuntpositieve vorm aannam en werd de diagnose in een verder gevorderd stadium gesteld in de CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) groep vergeleken met de placebogroep. Uitgezaaide ziekte was zeldzaam, zonder duidelijk verschil tussen de twee groepen. Andere prognostische factoren, zoals histologisch subtype, graad en hormoonreceptorstatus, verschilden niet tussen de groepen5.

Het belangrijkste gerandomiseerde klinische onderzoek dat informatie geeft over borstkanker bij gebruiksters van oestrogeen-alleen is het WHI-deelonderzoek naar dagelijks CE (0,625 mg)-alleen. In de WHI-studie naar oestrogeen-alleen werd, na een gemiddelde follow-up van 7,1 jaar, dagelijks CE (0,625 mg)-alleen niet geassocieerd met een verhoogd risico op invasieve borstkanker.6

In overeenstemming met de klinische WHI-studies hebben observationele studies ook een verhoogd risico op borstkanker gerapporteerd voor oestrogeen-plus-progestinetherapie, en een kleiner verhoogd risico voor oestrogeen-alleen-therapie, na een aantal jaren gebruik. Het risico nam toe met de duur van het gebruik en leek ongeveer 5 jaar na het stoppen van de behandeling weer terug te keren naar de uitgangssituatie (alleen de observationele studies hebben substantiële gegevens over het risico na het stoppen).Observational studies suggereren ook dat het risico op borstkanker groter was, en zich eerder openbaarde, bij oestrogeen plus progestine therapie in vergelijking met oestrogeen-alleen therapie. Deze studies hebben echter geen significante variatie in het risico van borstkanker gevonden tussen verschillende oestrogeen plus progestine combinaties, doses of toedieningswegen.

Het gebruik van oestrogeen-alleen en oestrogeen plus progestine heeft naar verluidt geleid tot een toename van abnormale mammogrammen die nader onderzoek vereisen.

Alle vrouwen dienen jaarlijks borstonderzoek te ondergaan door een zorgverlener en maandelijks borstzelfonderzoek uit te voeren. Bovendien moeten mammografieonderzoeken worden gepland op basis van de leeftijd van de patiënte, risicofactoren en eerdere mammogramresultaten.

Endometriumkanker

Endometriumhyperplasie (een mogelijke voorloper van endometriumkanker) komt naar verluidt bij PREMPRO of PREMPHASE voor met een frequentie van ongeveer 1 procent of minder.

Er is een verhoogd risico op endometriumkanker gemeld bij het gebruik van therapie met onopgeloste oestrogenen bij een vrouw met een baarmoeder. Het gerapporteerde risico op endometriumkanker bij gebruiksters van onopgelegd oestrogeen is ongeveer 2 tot 12 maal zo groot als bij niet-gebruiksters, en lijkt afhankelijk van de duur van de behandeling en van de oestrogeendosis. De meeste onderzoeken laten geen significant verhoogd risico zien bij gebruik van oestrogenen gedurende minder dan een jaar. Het grootste risico lijkt geassocieerd te zijn met langdurig gebruik, met een 15- tot 24-voudig verhoogd risico gedurende 5 tot 10 jaar of meer, en dit risico blijkt nog minstens 8 tot 15 jaar aan te houden nadat de oestrogeentherapie is gestaakt.

Clinisch toezicht op alle vrouwen die oestrogeen-alleen of oestrogeen plus progestine gebruiken is belangrijk. Adequate diagnostische maatregelen, inclusief gerichte of willekeurige endometriummonsters indien geïndiceerd, moeten worden genomen om maligniteit uit te sluiten bij postmenopauzale vrouwen met niet gediagnosticeerd persisterend of recidiverend abnormaal genitaal bloedverlies.

Er is geen bewijs dat het gebruik van natuurlijke oestrogenen resulteert in een ander endometriaal risicoprofiel dan synthetische oestrogenen met een gelijkwaardige oestrogeendosis. Het is aangetoond dat toevoeging van een progestageen aan oestrogeentherapie bij postmenopauzale vrouwen het risico op endometriumhyperplasie vermindert, wat een voorloper van endometriumkanker kan zijn.

Eierstokkanker

De WHI oestrogeen plus progestine substudie rapporteerde een statistisch niet-significant verhoogd risico op eierstokkanker. Na een gemiddelde follow-up van 5,6 jaar was het relatieve risico op eierstokkanker voor CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent CI, 0,77-3,24). Het absolute risico voor CE plus MPA versus placebo was 4 versus 3 gevallen per 10.000 vrouwenjaren.7 In sommige epidemiologische studies is het gebruik van oestrogeen-plus-progestageen en oestrogeen-alleen producten, in het bijzonder gedurende 5 of meer jaren, in verband gebracht met een verhoogd risico op eierstokkanker. De duur van de blootstelling die in verband wordt gebracht met een verhoogd risico is echter niet consistent in alle epidemiologische studies, en sommige rapporteren geen verband.

Probable Dementia

In de WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHHI, werd een populatie van 4.532 postmenopauzale vrouwen van 65 tot 79 jaar gerandomiseerd naar dagelijks CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) of placebo.

Na een gemiddelde follow-up van 4 jaar werd bij 40 vrouwen in de CEplus MPA-groep en 21 vrouwen in de placebogroep waarschijnlijke dementie vastgesteld. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie voor CE plus MPA versus placebo was 2,05 (95 procent CI, 1,21-3,48). Het absolute risico van waarschijnlijke dementie voor CE plus MPA versus placebo was 45 versus 22 gevallen per 10.000 vrouwenjaren8.

In de WHIMS oestrogeen-alleen nevenstudie van de WHI, werd een populatie van 2.947 gehysterectomeerde vrouwen van 65 tot 79 jaar gerandomiseerd naar dagelijks CE (0.

Na een gemiddelde follow-up van 5,2 jaar werd bij 28 vrouwen in de oestrogeen-alleengroep en 19 vrouwen in de placebogroep aantoonbare dementie vastgesteld. Het relatieve risico van waarschijnlijke dementie voor CE-alleen versus placebo was 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Het absolute risico van waarschijnlijke dementie voor CE-alone versus placebo was 37 versus 25 gevallen per 10.000 vrouwenjaren8.

Wanneer gegevens van de twee populaties in de WHIMS-strogen-alone en oestrogeen-plus-progestine nevenonderzoeken werden gepoold zoals gepland in het WHIMS-protocol, was het gerapporteerde totale relatieve risico voor waarschijnlijke dementie 1,76 (95 procent CI, 1,19-2,60). Aangezien beide aanvullende studies werden uitgevoerd bij vrouwen van 65 tot 79 jaar, is het onbekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen8 .

Galblaasaandoeningen

Er is een 2- tot 4-voudige toename gerapporteerd van het risico van galblaasaandoeningen waarvoor een operatie nodig is bij postmenopauzale vrouwen die oestrogenen krijgen.

Hypercalciëmie

Toediening van oestrogenen kan leiden tot ernstige hypercalciëmie bij vrouwen met borstkanker en botmetastasen. Als hypercalciëmie optreedt, moet het gebruik van het geneesmiddel worden gestaakt en moeten passende maatregelen worden genomen om de calciumspiegel in het serum te verlagen.

Visuele afwijkingen

Retinale vasculaire trombose is gemeld bij vrouwen die oestrogenen krijgen toegediend. Stop de medicatie in afwachting van onderzoek als er sprake is van plotseling geheel of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen, of een plotseling optreden van proptosis, diplopie of migraine.

Toevoeging van een progestageen wanneer een vrouw geen hysterectomie heeft ondergaan

Studies naar de toevoeging van een progestageen gedurende 10 of meer dagen van een cyclus met oestrogeentoediening of dagelijks met oestrogeen in een continu regime, hebben een lagere incidentie van endometriumhyperplasie gerapporteerd dan zou worden geïnduceerd door oestrogeenbehandeling alleen. Endometriumhyperplasie kan een voorloper zijn van endometriumkanker.

Er zijn echter mogelijke risico’s verbonden aan het gebruik van progestativa in combinatie met oestrogenen in vergelijking met oestrogeen-alleenstimulerende behandelingen, waaronder een verhoogd risico op borstkanker.

Verhoogde bloeddruk

In een klein aantal case reports zijn substantiële bloeddrukverhogingen toegeschreven aan idiosyncratische reacties op oestrogenen.In een groot, gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek werd geen algemeen effect van oestrogeentherapie op de bloeddruk gezien.

Hypertriglyceridemie

Bij vrouwen met reeds bestaande hypertriglyceridemie kan oestrogeentherapie geassocieerd worden met verhogingen van plasmatriglyceriden die tot pancreatitis kunnen leiden. Overweeg de behandeling te staken als pancreatitis optreedt.

Stoornis van het leverstelsel en/of een voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht

Estrogenen kunnen slecht worden gemetaboliseerd bij vrouwen met een verminderde leverfunctie. Bij vrouwen met een voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht in verband met oestrogeengebruik in het verleden of met zwangerschap, dient voorzichtigheid te worden betracht, en in geval van herhaling dient de medicatie te worden gestaakt.

Hypothyreoïdie

Toediening van oestrogenen leidt tot verhoogde schildklierbindende globulineniveaus (TBG). Vrouwen met een normale schildklierfunctie kunnen het verhoogde TBG compenseren door meer schildklierhormoon aan te maken, waardoor de serumconcentraties vrij T4 en T3 in het normale bereik blijven. Vrouwen die afhankelijk zijn van schildklierhormoonvervangingstherapie en ook oestrogenen krijgen, kunnen een verhoogde dosis van hun schildkliervervangingstherapie nodig hebben. Deze vrouwen moeten hun schildklierfunctie laten controleren om hun vrije schildklierhormoonspiegels binnen een aanvaardbaar bereik te houden.

Vochtretentie

Estrogenen plus progestativa kunnen een zekere mate van vochtretentie veroorzaken. Vrouwen met aandoeningen die door deze factor kunnen worden beïnvloed, zoals hart- of nierdisfunctie, moeten zorgvuldig worden geobserveerd wanneer oestrogenen plus progestativa worden voorgeschreven.

Hypocalciëmie

Oestrogeentherapie moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen met hypoparathyreoïdie, omdat oestrogeengeïnduceerde hypocalciëmie kan optreden.

Exacerbatie van endometriose

Er zijn enkele gevallen van maligne transformatie van residuele endometriale implantaten gemeld bij vrouwen die na de sterectomie werden behandeld met een behandeling op basis van uitsluitend stikstof. Voor vrouwen van wie bekend is dat ze na de gysterectomie nog endometriose hebben, moet de toevoeging van progestageen worden overwogen.

Anafylactische reactie en angio-oedeem

Er zijn gevallen van anafylaxie gemeld, die zich binnen enkele minuten tot uren na inname van PREMPRO of PREMPHASE ontwikkelden en medische behandeling in noodsituaties vereisten. Er zijn gevallen gemeld van betrokkenheid van de huid (netelroos, pruritis, gezwollen lippen-tong-gezicht) en van de luchtwegen (ademhalingsmoeilijkheden) of het maag-darmkanaal (buikpijn, braken).

Angio-oedeem waarbij de tong, het strottenhoofd, het gezicht, de handen en de voeten waren betrokken en waarvoor medische interventie nodig was, is na het in de handel brengen opgetreden bij patiënten die PREMPRO of PREMPHASE gebruikten. Als het angio-oedeem de tong, glottis of larynx betreft, kan luchtwegobstructie optreden. Patiënten die een anafylactische reactie met of zonder angio-oedeem ontwikkelen na behandeling met PREMPRO of PREMPHASE dienen PREMPRO of PREMPHASE niet opnieuw te ontvangen.

Hereditair angio-oedeem

Exogene oestrogenen kunnen de symptomen van angio-oedeem bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem verergeren.

Exacerbatie van andere aandoeningen

Estrogeentherapie kan een exacerbatie van astma, diabetes mellitus, epilepsie, migraine, porfyrie, systemische lupus erythematosus,en leverhemangiomen veroorzaken en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij vrouwen met deze aandoeningen.

Laboratoriumonderzoeken

Serum follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolgehalte zijn niet nuttig gebleken bij de behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen en matige tot ernstige symptomen van vulvar- en vaginale atrofie.

Drug-Laboratoriumtest Interacties

Versnelde protrombinetijd, partiële tromboplastintime, en trombocytenaggregatietijd; verhoogd trombocytenaantal; verhoogdefactoren II, VII-antigeen, VIII-antigeen, VIII-stollingsactiviteit, IX, X, XII,VII-X-complex, II-VII-X-complex, en bèta-thromboglobuline; verlaagde gehaltes van factor Xa en antitrombine III, verlaagde antitrombine III-activiteit; verhoogde gehaltes van fibrinogeen en fibrinogeenactiviteit; verhoogd plasminogeen-antigeen en -activiteit.

Verhoogd schildklierbindend globuline (TBG), wat leidt tot een verhoogd totaal schildklierhormoon in de circulatie, zoals gemeten door middel van eiwitgebonden jodium (PBI), T4-spiegels (via kolom of radio-immunoassay), of T3-spiegels via radio-immunoassay. De T3-harsopname is verlaagd, wat het verhoogde TBG weerspiegelt.De vrije T4- en vrije T3-concentraties zijn onveranderd. Vrouwen met schildkliervervangingstherapie kunnen hogere doses schildklierhormoon nodig hebben.

Andere bindende eiwitten kunnen verhoogd zijn in serum, bijvoorbeeld corticosteroïdbindend globuline (CBG), sexhormoonbindend globuline (SHBG), wat leidt tot een verhoogd totaal aan corticosteroïden respectievelijk sexsteroïden in de bloedsomloop. De vrije hormoonconcentraties, zoals testosteron en estradiol, kunnen dalen. Andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-1-antitrypsine, ceruloplasmine).

Verhoogde plasma high-density lipoproteïne (HDL) en HDL2 cholesterolsubfractieconcentraties, verlaagde low-density lipoproteïne (LDL) cholesterolconcentraties, verhoogde triglyceridenniveaus.

Impaired glucose tolerance.

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and CoronaryHeart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA.2003;289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal WomenWith Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:29472958.

Patient Counseling Information

Zie de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten.

Aangeboren vaginale bloeding

Informeer postmenopauzale vrouwen over het belang om abnormaal vaginaal bloedverlies zo snel mogelijk te melden aan hun zorgverlener.

Mogelijke ernstige bijwerkingen van oestrogeen-plus-progestinetherapie

Informeer postmenopauzale vrouwen over mogelijke ernstige bijwerkingen van oestrogeen-plus-progestinetherapie, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, kwaadaardige gezwellen, en waarschijnlijke dementie .

Mogelijke minder ernstige maar vaak voorkomende bijwerkingen van oestrogeen plus progestinetherapie

Informeer postmenopauzale vrouwen over mogelijke minder ernstige maar vaak voorkomende bijwerkingen van oestrogeen plus progestinetherapie zoals hoofdpijn, pijn en gevoeligheid in de borsten, misselijkheid en braken.

Het etiket van dit product kan zijn bijgewerkt. Ga voor de huidige bijsluiter en verdere productinformatie naar www.pfizer.com.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Lange-termijn continue toediening van natuurlijke en synthetische oestrogenen bij bepaalde diersoorten verhoogt de frequentie van carcinomen van de borsten, baarmoeder, baarmoederhals, vagina, testis en lever.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

PREMPRO en PREMPHASE mogen niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Er lijkt weinig of geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen te bestaan bij kinderen geboren bij vrouwen die tijdens de vroege zwangerschap per ongeluk oestrogenen en progestinen als oraal anticonceptivum hebben gebruikt.

Verzorgende moeders

PREMPRO en PREMPHASE mogen niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding. Het is aangetoond dat toediening van oestrogeen aan vrouwen die borstvoeding geven, de kwantiteit en kwaliteit van de moedermelk vermindert. Er zijn detecteerbare hoeveelheden oestrogeen en progestine vastgesteld in de moedermelk van vrouwen die deze geneesmiddelen kregen. Voorzichtigheid is geboden wanneer PREMPRO of PREMPHASE wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Pediatrisch gebruik

PREMPRO en PREMPHASE zijn niet geïndiceerd bij kinderen.Klinische studies zijn niet uitgevoerd bij de pediatrische populatie.

Geriatrisch gebruik

Er zijn niet voldoende geriatrische vrouwen betrokken geweest bij klinische onderzoeken met PREMPRO of PREMPHASE om te bepalen of personen ouder dan 65 jaar verschillen van jongere proefpersonen in hun reactie op PREMPRO of PREMPHASE.

The Women’s Health Initiative Studies

In de WHI-studie oestrogeen plus progestine (dagelijks CE plus MPA versus placebo) was er een hoger relatief risico van niet-fatale beroerte en invasieve borstkanker bij vrouwen ouder dan 65 jaar.

In de WHI-studie oestrogeen-alleen (dagelijks CE -alleen versus placebo) was er een hoger relatief risico van beroerte bij vrouwen ouder dan 65 jaar.

The Women’s Health Initiative Memory Study

In de WHIMS-bijonderzoeken onder postmenopauzale vrouwen van 65 tot 79 jaar was er een verhoogd risico op het ontwikkelen van waarschijnlijke dementie bij vrouwen die oestrogeen plus progestageen of oestrogeen-alleen kregen, vergeleken met placebo.

Omdat beide bijonderzoeken werden uitgevoerd bij vrouwen van 65 tot 79 jaar, is het onbekend of deze bevindingen ook gelden voor jongere postmenopauzale vrouwen8 .

Nierfunctiestoornis

De effecten van nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van PREMPRO of PREMPHASE zijn niet bestudeerd.

Hepatic Impairment

De effecten van leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek van PREMPRO of PREMPHASE zijn niet bestudeerd.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd bij specifieke bevolkingsgroepen, waaronder patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis.