Brand Versus Generic Oral Contraceptives

Aby kontrolować koszty farmaceutyczne i ujednolicić krajową praktykę, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) otrzymała uprawnienia do zatwierdzania generycznych wersji markowych produktów farmaceutycznych na mocy ustawy Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act. Przed 1984 rokiem producenci produktów generycznych musieli przedstawiać dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności swoich produktów, tak jak producenci leków innowacyjnych w celu uzyskania wstępnego zatwierdzenia. Od 1984 roku produkty generyczne, w tym generyczne doustne środki antykoncepcyjne (OC), muszą wykazać równoważność farmaceutyczną, co oznacza, że nowy produkt generyczny zawiera te same substancje czynne, o identycznej mocy i dawce, co produkt markowy. Ten produkt generyczny musi być również biorównoważny, co oznacza, że stężenie leku we krwi uzyskane w badaniach klinicznych wykazuje szybkość i zakres wchłaniania nie różniące się istotnie od produktu markowego 1.

Badania wykazujące biorównoważność generycznych produktów OC są przedstawiane przez generyczną firmę farmaceutyczną po przeprowadzeniu badania typu crossover o odpowiedniej mocy (zwykle 20-24 kobiety) z obliczeniami farmakokinetycznymi seryjnego stężenia progestyny lub jej aktywnego metabolitu i etynyloestradiolu we krwi, krzywych czasu stężenia w osoczu (AUC), stężenia szczytowego i czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego. Średnie odchylenie poziomu we krwi od marki musi mieścić się w zakresie 80-125%. Jeśli te kryteria są spełnione, Biuro ds. Leków Generycznych FDA nie wymaga ani nie zaleca przeprowadzenia badań klinicznych skuteczności lub bezpieczeństwa produktu generycznego przed wydaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i uznaje, że produkt generyczny może być stosowany zamiennie z produktem markowym. Nie ma potrzeby przeprowadzania badań klinicznych, ponieważ oczekuje się, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu generycznego będą takie same jak w przypadku klinicznie przetestowanego i zatwierdzonego przez FDA produktu markowego. Od zakładów produkujących leki markowe i generyczne wymaga się spełnienia tych samych standardów dobrych praktyk wytwarzania.

Pacjentki i lekarze klinicyści kwestionowali, czy generyczne i markowe produkty OC są równoważne klinicznie i wymienne, tak samo skuteczne w zapobieganiu ciąży i mają podobną częstość występowania działań niepożądanych, takich jak krwawienie w czasie przełomu. FDA uważa, że generyczne i markowe produkty OC są klinicznie równoważne i wymienne; jednak inni sugerują, że może to nie być prawdą 2. Metody statystyczne stosowane przez FDA w celu określenia biorównoważności zostały zakwestionowane. FDA Center for Drug Evaluation and Research zajęło zdecydowane stanowisko, podtrzymując równoważność terapeutyczną i wymienność produktów generycznych i markowych 3.

Oralne tabletki antykoncepcyjne są najczęściej stosowaną formą odwracalnej antykoncepcji w Stanach Zjednoczonych. Ogółem FDA wymienia ponad 90 złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol. Większość OC nie jest już chroniona patentem i jest dostępna dla rozwoju generycznych kopii farmaceutycznych. W 27. wydaniu z 2007 roku Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, tak zwanej „pomarańczowej księdze”, wymieniono tylko siedem kombinacji OC, dla których nie istnieje alternatywa generyczna. Mimo że nowe preparaty OC są chronione patentem przez 20 lat od pierwszego zgłoszenia patentowego, w praktyce okres od ostatecznego zatwierdzenia i wprowadzenia do obrotu do utraty ochrony patentowej jest znacznie krótszy.

Mimo że markowe i generyczne OC są uważane przez FDA za równoważne klinicznie, mogą różnić się kształtem, opakowaniem, kolorem, smakiem i terminem przydatności do użycia. Ponadto, składniki nieaktywne, takie jak środki konserwujące oraz wymagania dotyczące etykietowania i przechowywania również mogą się różnić. Produkty są uznawane za biorównoważne, jeśli mieszczą się w wymaganych parametrach; średnia biorównoważność nie może być o więcej niż 20% niższa lub 25% wyższa, z 95% pewnością. W praktyce, zgłaszane zakresy dla leków generycznych są znacznie węższe. Biorąc pod uwagę zakres akceptowalnej biorównoważności generyków, zamiana generycznych OC lub markowych OC na generyczne OC może wiązać się z nasileniem działań niepożądanych lub innymi problemami, ale podobne problemy teoretycznie mogą wystąpić przy zamianie dwóch serii wyprodukowanych przez tego samego producenta. Ponadto niektóre firmy pakują swoje własne leki markowe i sprzedają je pod marką generyczną lub pod inną marką.

Przy prawidłowym i konsekwentnym stosowaniu złożonych OC i innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż jedna ciąża na 100 par w ciągu 1 roku. Opublikowane badania donoszą o różnych wskaźnikach niepowodzeń dla różnych marek, ale przeprowadzono niewiele badań porównawczych i nie ma dowodów na to, że przy prawidłowym stosowaniu różne produkty złożone mają różne wskaźniki niepowodzeń.5.

Mimo że nie ma danych klinicznych dotyczących różnic w przestrzeganiu zaleceń między różnymi markowymi OC lub między generycznymi i markowymi OC, pacjenci i lekarze anegdotycznie zgłaszają problemy w przypadku zmiany leku. Możliwe jest, że działania niepożądane lub ciąża występują w wyniku słabego przestrzegania zaleceń, ponieważ pacjentki są zdezorientowane nowym opakowaniem, obawiają się, że otrzymały niewłaściwą pigułkę lub nie mają zaufania do leków generycznych. Chociaż prawdopodobnie wpływa to na przestrzeganie zaleceń i skuteczność, nie ma danych opartych na dowodach dotyczących tych kwestii. Mimo że niektóre pacjentki mogą postrzegać produkty generyczne jako mniej skuteczne, nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu takiego postrzegania na częstość kontynuacji przyjmowania leków.

Zważywszy na indywidualne różnice w metabolizmie, prawdopodobnie nie jest możliwe pogłębienie wiedzy na temat OC poprzez przeprowadzenie większych badań; skuteczność i działania niepożądane zostaną przytłoczone przez inne efekty niefarmakologiczne. Krwawienie z przełomu, które jest częstą przyczyną przerwania stosowania OC, jest związane z pominięciem tabletek, paleniem tytoniu, infekcjami i prawdopodobnie interakcjami lekowymi, które będą miały tendencję do przytłaczania subtelnych różnic między już potwierdzonymi biorównoważnymi i równoważnymi farmaceutycznie produktami. Jak zauważyła FDA, pacjenci mogą być bardziej skłonni do uświadomienia sobie objawów, gdy dochodzi do zamiany lub gdy powiedziano im, że przyjmują markę generyczną.

Oralne tabletki antykoncepcyjne są przyjmowane przez pacjentów w różnych warunkach i z różnymi planami refundacji, a koszt wyraźnie wpływa na dostęp i stosowanie. W przypadku pacjentek, których ubezpieczenie zapłaci tylko za produkt generyczny dostępny w receptariuszu lub w przypadkach, gdy pacjentka płaci z własnej kieszeni, różnica w cenie może być nawet o 70% niższa w przypadku produktu generycznego, zwłaszcza gdy dostępnych jest wiele opcji generycznych dla danego produktu markowego. Często różnica jest znacznie mniejsza. Wykazano, że koszt jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na kontynuację stosowania OC, a mniej kosztowne generyczne OC mogą mieć lepsze wskaźniki kontynuacji niż droższe odpowiedniki 6.

Generyczne OC zatwierdzone przez FDA okazały się biorównoważne i równoważne farmaceutycznie z produktem markowym i mogą być stosowane zamiennie. Nie ma danych opartych na dowodach, które podważałyby ten wniosek. Jednakże, ze względu na możliwy wpływ na przestrzeganie zaleceń przez pacjentki, American College of Obstetricians and Gynecologists popiera prośby pacjentek lub lekarzy o stosowanie markowych produktów OC lub kontynuację stosowania tego samego generycznego lub markowego produktu OC, jeżeli prośba ta wynika z doświadczenia klinicznego lub obaw dotyczących opakowania lub przestrzegania zaleceń, lub jeżeli produkt markowy jest uważany za lepszy wybór dla danej pacjentki. Kobiety powinny być informowane o zastąpieniu wcześniej przepisanego OC innym OC.