MEDSAFE

Publikacja: Maj 2008

Leflunomid – Update on Serious Toxicity

Prescriber Update 29(1): 13-14
Maj 2008

Ruth Savage, Senior Medical Assessor, New Zealand Pharmacovigilance Centre, Dunedin

Leflunomid jest skutecznym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD). Może on jednak powodować poważne działania niepożądane ze strony wątroby, układu hematologicznego, oddechowego i dermatologicznego. Leflunomid jest silnym lekiem immunosupresyjnym, zmniejszającym odporność na zakażenia, które, jeśli wystąpią, mogą mieć ciężki przebieg i być rozsiane. Zgłaszano również przypadki reaktywacji gruźlicy. Istnieją dowody na to, że leflunomid powoduje neuropatię obwodową, a objawy mogą imitować reumatoidalne zapalenie naczyń. Pojawiają się dowody na większe prawdopodobieństwo wystąpienia pancytopenii, zapalenia płuc i hepatotoksyczności, gdy leflunomid jest przepisywany z metotreksatem; reakcje te zgłaszano również u pacjentów przyjmujących sam leflunomid.

Poważne zakażenia i reaktywacja gruźlicy

Zgłaszane do CARM i opublikowane opisy przypadków obejmują zakażenia oportunistyczne, zapalenie płuc, sepsę, inne poważne zakażenia i reaktywację gruźlicy przypisywane leflunomidowi.1,2 W wielu raportach CARM pacjenci przyjmowali również inne DMARDs, kortykosteroidy lub inhibitory TNF alfa3 , które, podobnie jak samo ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, mogą również zmniejszać odporność na zakażenia.1,2 Ważne jest szybkie rozpoznanie i leczenie zakażenia u pacjentów przyjmujących leflunomid, ponieważ jest on silnym lekiem immunosupresyjnym, a zakażenie może stać się ciężkie i trudne do opanowania.1,2

Peripheral neuropathy presents with sensory changes

W opublikowanej serii przypadków z Australii, leflunomid był jedynym podejrzanym lekiem w 24 doniesieniach o neuropatii obwodowej.4 Początek opisywano jako podstępny, zwykle ze zmianami czuciowymi – obraz kliniczny, który można pomylić z reumatoidalnym zapaleniem naczyń. Sześciu pacjentów poprawiło się po dechallenge, trzech po wypłukaniu z cholestyraminą. U kilku pacjentów nie nastąpiła poprawa w momencie składania raportu. Ważne jest, aby mieć świadomość, że obwodowe zmiany czuciowe mogą stanowić potencjalnie odwracalną reakcję na leflunomid.

Pancytopenia, zapalenie płuc i hepatotoksyczność po zastosowaniu terapii skojarzonej

Stosowanie połączenia metotreksatu i leflunomidu okazało się skuteczne u niektórych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.5 Metotreksat, podobnie jak leflunomid, jest znany jako hepatotoksyczny; jest także uznaną przyczyną pancytopenii i zapalenia płuc. Wydaje się, że połączenie tych leków zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia tych toksyczności.

W badaniu obejmującym 30 pacjentów przyjmujących metotreksat i leflunomid w skojarzeniu, u pięciu pacjentów (17%) doszło do zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy – jest to częstość większa niż zwykle obserwowana w przypadku stosowania któregokolwiek z tych leków oddzielnie.1,2

Współwystępowanie z metotreksatem odnotowano w 9 z 11 (82%) doniesień australijskich6 i w obu nowozelandzkich doniesieniach o pancytopenii przypisywanej leflunomidowi. W przeciwieństwie do tego, metotreksat był przepisywany na receptę tylko w 32% wszystkich zgłoszeń działań niepożądanych dotyczących leflunomidu w australijskiej bazie danych i 38% w bazie danych CARM. Szacunkowa częstość występowania pancytopenii wynosiła około 1 na 4000 w przypadku monoterapii leflunomidem i 1 na 700 w przypadku leflunomidu z metotreksatem.6

Podobny wzorzec zaobserwowano w nowozelandzkiej i australijskiej bazie danych w 12 zgłoszeniach dotyczących zapalenia płuc związanego z leflunomidem, postaci śródmiąższowej choroby płuc, która może być szybko postępująca i śmiertelna. Dziewięciu z tych 12 pacjentów (75%) przyjmowało również metotreksat.7

Zachowanie ostrożności jest zalecane w każdym przypadku, gdy leflunomid jest przepisywany z innymi lekami, o których wiadomo, że są hemo- lub hepatotoksyczne.1,2

Dalsze informacje

Szczegółowe informacje dotyczące opisanych reakcji, jak również innych poważnych działań niepożądanych leflunomidu, zalecenia dotyczące monitorowania oraz procedury wypłukiwania cholestyraminy można znaleźć w poprzednich wydaniach Prescriber Update,8-9 oraz w kartach charakterystyki produktu leczniczego leflunomidu.1,2

Interesy sprzeczne (autor): brak danych.

1. Sanofi-aventis New Zealand Limited. Arava (leflunomid) data sheet. 3 July 2007. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.htm
2. Savage R. Tumour necrosis factor inhibitors: recognise and treat infection promptly. Prescriber Update 2008;29(1):5-6.
3. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide and peripheral neuropathy. Aust Adverse Drug React Bull 2006;25(5):18-19.www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0610.htm
4. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable dose of methotrexate: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726-733.
5. McEwen J, Purcell PM, Hill RL, et al. The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007;16:65-73.
6. Savage RL, Highton J, Boyd IW, et al. Pneumonitis associated with leflunomide: a profile of New Zealand and Australian reports.Internal Medicine Journal 2006;36(3):162-165.
7. Medsafe Editorial Team. Leflunomid: poważne wieloukładowe działania niepożądane. Prescriber Update2004;25(1):2-3.
8. Savage R. Leflunomide and pneumonitis. Prescriber Update2006;27(1):7-8.

.