Prempro

Ostrzeżenia

Zawarte jako część punktu PRECAUTIONS.

PRECAUTIONS

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zgłaszano zwiększone ryzyko PE, DVT, udaru i MI w przypadku terapii estrogenami i progestyną. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia któregokolwiek z tych zaburzeń, należy natychmiast przerwać stosowanie estrogenów z progestyną lub bez progestyny.

Należy odpowiednio postępować z czynnikami ryzyka chorób naczyń tętniczych (np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia i otyłość) i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) (np. wywiad osobisty lub rodzinny w kierunku VTE, otyłość i toczeń rumieniowaty układowy).

Udar mózgu

W badaniu WHI estrogen plus progestyna, odnotowano statystycznie istotne zwiększenie ryzyka udaru mózgu u kobiet w wieku od 50 do 79 lat otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z kobietami w tej samej grupie wiekowej otrzymującymi placebo (33 versus 25 na 10 000 kobiet-rok). Zwiększenie ryzyka wystąpiło po pierwszym roku i utrzymywało się.1 W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru mózgu należy natychmiast przerwać leczenie estrogenami i progestyną.

W substytucyjnym badaniu WHI z zastosowaniem samych estrogenów stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie ryzyka udaru mózgu u kobiet w wieku od 50 do 79 lat otrzymujących CE (0,625 mg) w porównaniu z kobietami w tej samej grupie wiekowej otrzymującymi placebo (45 w porównaniu z 33 na 10 000 kobiet-rok). Zwiększenie ryzyka zostało wykazane w 1. roku i utrzymywało się. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru należy natychmiast przerwać terapię estrogenami.

Analizy podgrup u kobiet w wieku od 50 do 59 lat sugerują brak zwiększonego ryzyka udaru u kobiet otrzymujących CE (0,625 mg) w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (18 w porównaniu z 21 na 10 000 kobiet-rok).1

Choroba wieńcowa

W podbadaniu WHI estrogen plus progestyna wystąpiło statystycznie nieistotne zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z chorobą wieńcową (CHD) (definiowanych jako zawał serca bez zgonu, niemy zawał serca lub zgon z powodu CHD) u kobiet otrzymujących codziennie CE (0. 625 mg) plus MPA (0. 625 mg).(41 versus 34 na 10 000 kobieto-lat).1 Zwiększenie ryzyka względnego wykazano w roku 1, a tendencję do zmniejszania się ryzyka względnego odnotowano w latach od 2 do 5.

W substytucyjnym badaniu WHI z zastosowaniem estrogenów nie stwierdzono ogólnego wpływu na występowanie zdarzeń związanych z CHD u kobiet otrzymujących estrogeny w porównaniu z placebo2.

Analizy w podgrupach u kobiet w wieku od 50 do 59 lat wskazują na statystycznie nieistotne zmniejszenie częstości występowania zdarzeń związanych z CHD (CE w porównaniu z placebo) u kobiet, u których od menopauzy upłynęło mniej niż 10 lat (8 w porównaniu z 16 na 10 000 kobiet-rok).1

W grupie kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą serca (n= 2 763), w wieku średnio 66,7 lat, w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym wtórnej prewencji chorób układu krążenia (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study ), leczenie CE (0,625 mg) i MPA (2,5 mg) nie wykazało żadnych korzyści sercowo-naczyniowych. Podczas obserwacji trwającej średnio 4,1 roku, leczenie CE plus MPA nie zmniejszyło ogólnej częstości zdarzeń CHD u kobiet po menopauzie z utrwaloną chorobą wieńcową. W grupie leczonej CE plus MPA wystąpiło więcej zdarzeń CHD niż w grupie placebo w roku 1, ale nie w kolejnych latach. Dwa tysiące trzysta dwadzieścia jeden (2 321) kobiet z pierwotnego badania HERS zgodziło się na udział w otwartym rozszerzeniu badania HERS, HERS II. Średni okres obserwacji w badaniu HERS II wynosił dodatkowo 2,7 roku, co w sumie dało 6,8 roku. Częstość występowania zdarzeń związanych z CHD była porównywalna wśród kobiet w grupie CE plus MPA i w grupie placebo w badaniach HERS, HERS II i ogółem.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W substytucyjnym badaniu WHI estrogen plus progestyna, u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo (35 versus 17 na 10 000 kobiet-rok) odnotowano statystycznie znamienny 2-krotnie większy wskaźnik VTE (DVT i PE). Wykazano również istotne statystycznie zwiększenie ryzyka wystąpienia DVT (26 w porównaniu do 13 na 10 000 kobiet-rok) i PE (18 w porównaniu do 8 na 10 000 kobiet-rok). Wzrost ryzyka VTE był widoczny w ciągu pierwszego roku i utrzymywał się3 . W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia VTE, należy natychmiast przerwać terapię estrogenami i progestyną.

W substytucyjnym badaniu WHI z zastosowaniem samych estrogenów, ryzyko VTE było zwiększone u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) w porównaniu z placebo (30versus 22 na 10 000 kobiet-rok), chociaż tylko zwiększone ryzyko DVT osiągnęło istotność statystyczną (23 versus 15 na 10 000 kobiet-rok). Zwiększenie ryzyka VTE wystąpiło w ciągu pierwszych 2 lat4 . W przypadku wystąpienia lub podejrzenia VTE należy natychmiast przerwać terapię estrogenami.

Jeśli to możliwe, estrogeny należy odstawić co najmniej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym typu związanego ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym lub w okresie długotrwałego unieruchomienia.

Nowotwory złośliwe

Rak piersi

Najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji na temat raka piersi u osób stosujących estrogeny plus progestyny jest badanie WHI dotyczące codziennego stosowania CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Po średniej obserwacji 5.6 lat, estrogen plus progestin substudy zgłosił zwiększone ryzyko inwazyjnego raka piersi u kobiet, które wzięły codziennie CE plus MPA. W tym badaniu 26 procent kobiet zgłosiło wcześniejsze stosowanie terapii estrogenowej lub estrogenowej z progestyną. Względne ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,24, a ryzyko bezwzględne 41 w porównaniu z 33 przypadkami na 10 000 kobieto-lat, dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które zgłosiły wcześniejsze stosowanie terapii hormonalnej, względne ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,86, a ryzyko bezwzględne 46 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-rok, dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które nie zgłosiły wcześniejszego stosowania terapii hormonalnej, względne ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,09, a ryzyko bezwzględne 40 versus 36 przypadków na 10 000 kobiet-rok, dla CE plus MPA w porównaniu z placebo.W tym samym badaniu cząstkowym, inwazyjne raki piersi były większe, częściej wykazywały obecność węzłów i były diagnozowane w bardziej zaawansowanym stadium w grupie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z grupą placebo. Choroba przerzutowa występowała rzadko, bez wyraźnej różnicy między obiema grupami. Inne czynniki prognostyczne, takie jak podtyp histologiczny, stopień zaawansowania i status receptorów hormonalnych nie różniły się między grupami5 .

Najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji na temat raka piersi u osób stosujących estrogeny jest badanie WHI, w którym codziennie stosowano CE (0,625 mg). W badaniu WHI estrogen-alone, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, codzienne stosowanie CE (0,625 mg) nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka piersi 6 .

Zgodnie z wynikami badań klinicznych WHI, w badaniach obserwacyjnych odnotowano również zwiększone ryzyko raka piersi w przypadku terapii estrogen plus progestyna oraz mniejsze zwiększone ryzyko w przypadku terapii estrogenem-alone, po kilku latach stosowania. Ryzyko wzrastało wraz z czasem stosowania leku i wydawało się wracać do poziomu wyjściowego po około 5 latach od zaprzestania leczenia (tylko badania obserwacyjne mają istotne dane dotyczące ryzyka po zaprzestaniu leczenia).Badania obserwacyjne sugerują również, że ryzyko zachorowania na raka piersi było większe i uwidaczniało się wcześniej w przypadku terapii estrogen plus progestyna w porównaniu z terapią estrogenową. W badaniach tych nie stwierdzono jednak istotnych różnic w ryzyku zachorowania na raka piersi pomiędzy różnymi kombinacjami estrogenów i progestyn, dawkami lub drogami podawania.

Zgłaszano, że stosowanie estrogenów samodzielnie oraz estrogenów i progestyn powoduje wzrost liczby nieprawidłowych wyników badań mammograficznych, co wymaga dalszej oceny.

Wszystkie kobiety powinny być corocznie badane przez lekarza i wykonywać comiesięczne samobadanie piersi. Ponadto, badania mammograficzne powinny być zaplanowane w oparciu o wiek pacjentki, czynniki ryzyka i wcześniejsze wyniki badań mammograficznych.

Rak endometrium

Podwyższenie endometrium (możliwy prekursor raka endometrium) występuje z częstością około 1 procenta lub mniejszą w przypadku stosowania PREMPRO lub PREMPHASE.

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia raka endometrium w przypadku stosowania nieopartej na estrogenach terapii u kobiet z macicą. Ryzyko zachorowania na raka endometrium wśród kobiet stosujących nieoponowane estrogeny jest około 2 do 12 razy większe niż u kobiet niestosujących estrogenów i wydaje się być zależne od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Większość badań nie wykazuje istotnie zwiększonego ryzyka związanego ze stosowaniem estrogenów przez okres krótszy niż 1 rok. Największe ryzyko wydaje się być związane z długotrwałym stosowaniem, ze zwiększonym ryzykiem 15 do 24-krotnie przez 5 do 10 lat lub więcej, a ryzyko to zostało wykazane, aby utrzymać się przez co najmniej 8 do 15 lat po zaprzestaniu terapii estrogenowej.

Kliniczna kontrola wszystkich kobiet stosujących estrogeny samodzielnie lub estrogeny plus progestyny jest ważna. W celu wykluczenia nowotworu złośliwego u kobiet po menopauzie z nierozpoznanym, stałym lub nawracającym nieprawidłowym krwawieniem z dróg rodnych należy podjąć odpowiednie działania diagnostyczne, w tym losowe pobieranie próbek endometrium, jeśli jest to wskazane.

Nie ma dowodów na to, że stosowanie naturalnych estrogenów powoduje inny profil ryzyka endometrialnego niż stosowanie syntetycznych estrogenów o równoważnej dawce estrogenu. Wykazano, że dodanie progestyny do terapii estrogenowej u kobiet po menopauzie zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium, która może być prekursorem raka endometrium.

Rak jajnika

W badaniu WHI estrogen plus progestyna odnotowano statystycznie nieistotne zwiększenie ryzyka raka jajnika. Po średniej obserwacji trwającej 5,6 roku, względne ryzyko raka jajnika dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 1,58 (95% CI, 0,77-3,24). Ryzyko bezwzględne dla CE plus

MPA w porównaniu z placebo wynosiło 4 w porównaniu z 3 przypadkami na 10 000 kobiet-rok.7 W niektórych badaniach epidemiologicznych stosowanie produktów zawierających estrogeny plus progestyny i tylko estrogeny, w szczególności przez 5 lub więcej lat, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Jednakże czas trwania ekspozycji związany ze zwiększonym ryzykiem nie jest spójny we wszystkich badaniach epidemiologicznych, a w niektórych nie odnotowano żadnego związku.

Prawdopodobna demencja

W badaniu WHIMS estrogen plus progestyna, będącym badaniem pomocniczym do badania WHHI, populacja 4532 kobiet po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat została przydzielona do codziennej dawki CE (0. 625 mg) plus MPA (0. 625 mg).625 mg) plus MPA (2,5 mg) lub placebo.

Po średniej obserwacji trwającej 4 lata, u 40 kobiet w grupie CEplus MPA i 21 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnej demencji dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 2,05 (95 procent CI, 1,21-3,48). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnej demencji dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 45 w porównaniu z 22 przypadkami na 10 000 kobiet-rok8.

W badaniu WHIMS estrogen-alone, będącym badaniem pomocniczym WHI, populacja 2947 kobiet po histerektomii w wieku od 65 do 79 lat została poddana randomizacji do codziennego stosowania CE (0.625 mg) lub placebo.

Po średniej obserwacji trwającej 5,2 roku, u 28 kobiet w grupie otrzymującej estrogen i 19 kobiet w grupie placebo rozpoznano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnej demencji dla CE-alone w porównaniu z placebo wynosiło 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnej demencji dla CE-alone w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-rok8 .

Gdy dane z dwóch populacji w badaniach pomocniczych WHIMSestrogen-alone i estrogen plus progestyna zostały połączone zgodnie z protokołem WHIMS, zgłoszone całkowite względne ryzyko prawdopodobnej demencji wynosiło 1,76 (95 procent CI, 1,19-2,60). Ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te mają zastosowanie u młodszych kobiet po menopauzie8.

Choroba pęcherzyka żółciowego

Zgłaszano 2 do 4-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej operacji u kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny.

Hiperkalcemia

Podawanie estrogenów może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości. Jeśli wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie działania w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy.

Zaburzenia widzenia

Zgłaszano zakrzepicę naczyń krwionośnych siatkówki u kobiet otrzymujących estrogeny. W przypadku nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, nagłego początku proptozy, diplopii lub migreny, należy przerwać stosowanie leku do czasu przeprowadzenia badania. Jeśli badanie ujawni obrzęk brodawkowaty lub zmiany w naczyniach siatkówki, estrogeny powinny zostać odstawione na stałe.

Dodanie progestyny, gdy kobieta nie miała histerektomii

Badania nad dodaniem progestyny na 10 lub więcej dni cyklu podawania estrogenów lub codziennie z estrogenami w sposób ciągły, wykazały mniejszą częstość występowania hiperplazji endometrium niż w przypadku samego leczenia estrogenami. Hiperplazja endometrium może być prekursorem raka endometrium.

Istnieją jednak możliwe zagrożenia, które mogą być związane ze stosowaniem progestyn z estrogenami w porównaniu do schematów z samymi estrogenami.

Podwyższone ciśnienie krwi

W niewielkiej liczbie opisów przypadków znaczne podwyższenie ciśnienia krwi przypisano idiosynkratycznym reakcjom na estrogeny.W dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nie zaobserwowano uogólnionego wpływu terapii estrogenowej na ciśnienie krwi.

Hypertriglicerydemia

W przypadku kobiet z istniejącą wcześniej hipertriglicerydemią, terapia estrogenowa może być związana ze zwiększeniem stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącym do zapalenia trzustki. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki.

Hepatic Impairment And/Or Past History Of Cholestatic Jaundice

Estrogeny mogą być słabo metabolizowane u kobiet z upośledzoną czynnością wątroby. W przypadku kobiet, u których w przeszłości występowała żółtaczka cholestatyczna związana ze stosowaniem estrogenów lub ciążą, należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu choroby należy przerwać stosowanie leku.

Niedoczynność tarczycy

Podawanie estrogenów prowadzi do zwiększenia stężenia globuliny wiążącej tarczycę (TBG). Kobiety z prawidłową czynnością tarczycy mogą kompensować zwiększone stężenie TBG poprzez wytwarzanie większej ilości hormonu tarczycy, utrzymując w ten sposób stężenia wolnych T4 i T3 w surowicy w prawidłowym zakresie. Kobiety zależne od terapii zastępczej hormonami tarczycy, które otrzymują również estrogeny mogą wymagać zwiększonych dawek terapii zastępczej tarczycy. Kobiety te powinny mieć monitorowaną czynność tarczycy w celu utrzymania stężenia wolnych hormonów tarczycy w dopuszczalnym zakresie.

Zatrzymanie płynów

Estrogeny plus progestyny mogą powodować w pewnym stopniu zatrzymanie płynów. Kobiety z chorobami, na które może mieć wpływ ten czynnik, takimi jak zaburzenia czynności serca lub nerek, powinny być uważnie obserwowane podczas stosowania estrogenów i progestyn.

Hipokalcemia

Estrogenoterapię należy stosować ostrożnie u kobiet z niedoczynnością przytarczyc, ponieważ może wystąpić hipokalcemia wywołana estrogenami.

Zaostrzenie endometriozy

Zgłaszano kilka przypadków złośliwej transformacji resztkowych implantów endometrialnych u kobiet leczonych po histerektomii samą terapią estrogenową. U kobiet, u których po histerektomii stwierdzono endometriozę resztkową, należy rozważyć dodanie progestyn.

Reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy

Przypadki anafilaksji, które wystąpiły w ciągu kilku minut do godzin po przyjęciu PREMPRO lub PREMPHASE i wymagały pomocy medycznej w nagłych wypadkach, zostały zgłoszone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Odnotowano przypadki zajęcia skóry (pokrzywka, świąd, obrzęk warg, języka, twarzy) oraz dróg oddechowych (zaburzenia oddychania) lub przewodu pokarmowego (ból brzucha, wymioty).

Obrzęk naczynioruchowy obejmujący język, krtań, twarz, ręce i stopy, wymagający interwencji medycznej, wystąpił po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów przyjmujących PREMPRO lub PREMPHASE. Jeśli obrzęk naczynioruchowy obejmuje język, głośnię lub krtań, może wystąpić niedrożność dróg oddechowych. Pacjenci, u których wystąpi reakcja anafilaktyczna z lub bez obrzęku naczynioruchowego po leczeniu produktem PREMPRO lub PREMPHASE, nie powinni ponownie otrzymywać produktu PREMPRO lub PREMPHASE.

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

Ekstogenne estrogeny mogą nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Zaostrzenie innych schorzeń

Estrogenoterapia może powodować zaostrzenie astmy, cukrzycy, padaczki, migreny, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego oraz naczyniaków wątroby i powinna być stosowana z ostrożnością u kobiet z tymi schorzeniami.

Badania laboratoryjne

Nie wykazano, aby stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w surowicy były przydatne w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych oraz umiarkowanych do ciężkich objawów atrofii sromu i pochwy.

Interakcje lek-badania laboratoryjne

Przyspieszenie czasu protrombinowego, czasu częściowej tromboplastyny i czasu agregacji płytek krwi; zwiększenie liczby płytek krwi; zwiększenie aktywności czynników II, antygenu VII, antygenu VIII, VIII aktywności koagulacyjnej, IX, X, XII, kompleksu VII-X, kompleksu II-VII-X i beta-tromboglobuliny; zmniejszenie stężenia antyfaktora Xa i antytrombiny III, zmniejszenie aktywności antytrombiny III; zwiększenie stężenia fibrynogenu i aktywności fibrynogenu; zwiększenie stężenia i aktywności antygenu plazminogenu.

Zwiększenie stężenia globuliny wiążącej tarczycę (TBG) prowadzące do zwiększenia stężenia krążącego całkowitego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą metody białkowo-jodowej (PBI), stężenia T4 (w kolumnie lub metodą radioimmunologiczną) lub stężenia T3 metodą radioimmunologiczną. Pobór żywicy T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone stężenie TBG.Wolne T4 i wolne T3 są niezmienione. Kobiety stosujące terapię substytucyjną tarczycy mogą wymagać większych dawek hormonów tarczycy.

W surowicy mogą być podwyższone stężenia innych białek wiążących, na przykład globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych hormonów, takich jak testosteron i estradiol, mogą być zmniejszone. Inne białka osocza mogą być zwiększone (substrat angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Zwiększone stężenie w osoczu subfrakcji cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i HDL2, zmniejszone stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL), zwiększone stężenie triglicerydów.

Zaburzona tolerancja glukozy.

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and CoronaryHeart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk ofVenous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA.2003;289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal WomenWith Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:29472958.

Patient Counseling Information

Zobacz FDA-Approved Patient Labeling.

Nienormalne krwawienie z pochwy

Poinformuj kobiety po menopauzie o znaczeniu zgłaszania nieprawidłowego krwawienia z pochwy swojemu dostawcy usług medycznych tak szybko, jak to możliwe.

Możliwe poważne działania niepożądane podczas terapii estrogenem i progestyną

Poinformować kobiety po menopauzie o możliwych poważnych działaniach niepożądanych terapii estrogenem i progestyną, w tym zaburzeniach sercowo-naczyniowych, nowotworach złośliwych i prawdopodobnej demencji.

Possible Less Serious But Common Adverse Reactions With Estrogen Plus Progestin Therapy

Informuj kobiety w okresie pomenopauzalnym o możliwych mniej poważnych, ale często występujących działaniach niepożądanych terapii estrogenem i progestyną, takich jak ból głowy, ból i tkliwość piersi, nudności i wymioty.

Niniejsza etykieta produktu mogła zostać uaktualniona. Aktualna ulotka dołączona do opakowania oraz dalsze informacje dotyczące produktu znajdują się na stronie www.pfizer.com.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Długotrwałe ciągłe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

PREMPRO i PREMPHASE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Wydaje się, że ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez kobiety, które nieumyślnie stosowały estrogeny i progestyny jako doustne środki antykoncepcyjne we wczesnym okresie ciąży, jest niewielkie lub nie występuje wcale.

Karmiące matki

PREMPRO i PREMPHASE nie powinny być stosowane w okresie laktacji. Wykazano, że podawanie estrogenów kobietom karmiącym piersią zmniejsza ilość i jakość mleka kobiecego. Wykrywalne ilości estrogenu i progestyny zostały zidentyfikowane w mleku kobiet otrzymujących te leki. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania PREMPRO lub PREMPHASE kobietom karmiącym piersią.

Stosowanie u dzieci

PREMPRO i PREMPHASE nie są wskazane u dzieci.Nie przeprowadzono badań klinicznych w populacji dziecięcej.

Stosowanie w geriatrii

W badaniach klinicznych z zastosowaniem PREMPRO lub PREMPHASE nie wzięła udziału wystarczająca liczba kobiet w wieku geriatrycznym, aby stwierdzić, czy osoby w wieku powyżej 65 lat różnią się od młodszych pod względem reakcji na PREMPRO lub PREMPHASE.

Badania Women’s Health Initiative

W badaniu WHI estrogen plus progestyna (codzienne CE plus MPA w porównaniu z placebo), stwierdzono wyższe względne ryzyko udaru mózgu bez skutku śmiertelnego i inwazyjnego raka piersi u kobiet w wieku powyżej 65 lat .

W badaniu WHI estrogen-alone (codzienne CE versus placebo), stwierdzono wyższe względne ryzyko udaru mózgu u kobiet w wieku powyżej 65 lat .

The Women’s Health Initiative Memory Study

W badaniach pomocniczych WHIMS u kobiet po menopauzie w wieku 65-79 lat stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju prawdopodobnej demencji u kobiet otrzymujących estrogen plus progestynę lub sam estrogen w porównaniu z placebo .

Ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono u kobiet w wieku 65-79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się do młodszych kobiet po menopauzie8 .

Niedobory czynności nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu PREMPRO lub PREMPHASE.

Niedobory czynności wątroby

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu PREMPRO lub PREMPHASE.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych w szczególnych populacjach, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych w szczególnych populacjach.