ArticleGetting the Adrenaline Going: Estrutura Cristalina da Enzima Sintetizante da Adrenalina PNMT

p>Fundo: A adrenalina está localizada em regiões específicas do sistema nervoso central (SNC), mas o seu papel não é claro devido à falta de agentes farmacológicos adequados. Idealmente, é necessário um químico que atravesse a barreira hemato-encefálica, inibe potentemente a enzima sintetizadora da adrenalina PNMT, e não afecta outros processos de catecolaminas. Os inibidores PNMT actualmente disponíveis não preenchem estes critérios. O nosso objectivo é produzir inibidores do PNMT potentes, selectivos, e activos do SNC através de métodos de concepção baseados em estruturas. O primeiro passo é a determinação da estrutura do PNMT.

Resultados: Resolvemos a estrutura cristalina do PNMT humano complexado com um produto co-factor e um inibidor submicromolar com uma resolução de 2,4 Å. A estrutura revela uma dobra de metiltransferase altamente decorada, com um local activo protegido do solvente por uma extensa cobertura formada por vários motivos estruturais discretos. A estrutura do PNMT mostra que o inibidor interage com a enzima num modo diferente do (modelado) substrato noradrenalina. Especificamente, a posição e orientação das aminas não é equivalente.

Conclusões: Uma descoberta inesperada é que a estrutura do PNMT fornece provas independentes tanto da evolução para trás como do recrutamento da dobra na evolução de uma enzima complexa a partir de uma dobra simples. A via evolutiva proposta implica que a adrenalina, o produto da catálise PNMT, é um recém-chegado relativo na família das catecolaminas. A estrutura PNMT aqui relatada permite a concepção de inibidores potentes e selectivos com os quais se pode caracterizar o papel da adrenalina no SNC. Tais sondas químicas poderiam ser potencialmente úteis como nova terapêutica.