Efeitos adversos dos medicamentos antiepilépticos
Mais de meio milhão de pessoas em Itália são afectadas pela epilepsia e necessitam de medicamentos antiepilépticos para conseguir ou manter o controlo das convulsões. Um número ainda maior de pessoas é prescrito os mesmos medicamentos para outras indicações, alguns dos quais são oficialmente aprovados (i.e. desordem bipolar, enxaqueca, dor neuropática) e outros estão fora do rótulo.
Os medicamentos antiepilépticos têm um índice terapêutico estreito e os seus efeitos adversos podem afectar qualquer órgão e aparelho, a sua utilização generalizada tem implicações significativas em termos de segurança. Em geral, 10-30% das pessoas com epilepsia descontinuam o seu medicamento antiepiléptico inicialmente prescrito devido à intolerância.1 Entre os doentes cronicamente tratados com medicamentos antiepilépticos, a prevalência de efeitos adversos varia entre 10 e 40% se a tolerabilidade for avaliada através de relatórios espontâneos ou entrevistas não estruturadas, e entre 60 e 95% quando os efeitos adversos são avaliados através de uma lista de controlo.2
Para pessoas com epilepsia resistente a drogas, vários estudos demonstraram que os efeitos adversos são os principais determinantes da baixa qualidade de vida e têm um impacto mais importante na qualidade de vida do que a frequência das convulsões.3 Compreender as manifestações da toxicidade das drogas, os factores de risco envolvidos e as medidas de prevenção eficazes é, portanto, essencial para uma gestão clínica óptima.
Efeitos adversos neurológicos
Desde que as drogas anti-epilépticas actuam modulando a actividade dos neurónios cerebrais, não é surpresa que a maioria dos seus efeitos adversos afecte o sistema nervoso central. Os mais frequentemente observados incluem sedação, fadiga, tonturas, perturbações de coordenação (ataxia, disartria, diplopia), tremor, défices cognitivos, alterações de humor, alterações comportamentais e perturbações sexuais (perda de libido, disfunção eréctil).2 Estes efeitos são frequentemente dependentes da dose, tendem a aparecer nas fases iniciais do tratamento, podem ser minimizados por vezes por titulação gradual da dose, e alguns podem regredir espontaneamente durante a continuação da terapia. A sua frequência varia em relação ao tipo de fármaco e à sua dosagem (por exemplo, sedação e efeitos cognitivos são mais frequentes com barbitúricos, benzodiazepinas e topiramato), características do doente (por exemplo, os doentes idosos são mais susceptíveis aos efeitos cognitivos e perturbações da coordenação motora, enquanto as crianças desenvolvem mais frequentemente efeitos comportamentais) e comedicação com agentes específicos (por exemplo a co-administração de dois ou mais medicamentos anti-epilépticos que actuam bloqueando os canais de sódio, tais como carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina e lacosamida, aumenta o risco de efeitos secundários secundários a este mecanismo de acção, tais como vertigens e anomalias de coordenação).4
Em relação aos efeitos prolongados no sistema nervoso central, foi relatada a possibilidade de um agravamento paradoxal das convulsões. Este fenómeno pode ser causado pelo uso de doses excessivas, ou pela prescrição de um medicamento anti-epiléptico inadequado para o tipo específico de epilepsia. Por exemplo, a carbamazepina e a oxcarbazepina podem agravar as crises e até precipitar o estado de epilepsia quando administrada a doentes com epilepsia mioclónica juvenil.5
Efeitos idiossincráticos
Fármacos antiepilépticos, em particular lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, barbitúricos e felbamato, estão entre os fármacos mais frequentemente associados a reacções cutâneas.6 As manifestações podem variar desde simples erupções morbilliformes a reacções potencialmente fatais como a síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise tóxica e DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Em geral, estas reacções aparecem poucos dias ou semanas após o início da terapia e regridem após a retirada do agente ofensivo. O seu aparecimento, especialmente no caso da lamotrigina, pode ser minimizado iniciando o tratamento em doses baixas e aumentando gradualmente a dosagem. Devido à reactividade cruzada significativa, em particular entre os medicamentos anti-epilépticos aromáticos, para os pacientes que apresentam estas manifestações é preferível mudar para um medicamento alternativo com uma estrutura química não relacionada. A propensão para desenvolver reacções cutâneas é geneticamente controlada: em particular, o risco de desenvolver síndrome de Stevens-Johnson e epidermólise tóxica induzida por carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína e, provavelmente, lamotrigina, é altamente aumentado entre os pacientes de ascendência chinesa ou do Sudeste Asiático que são positivos para o alelo HLA-B*1502. Nestes grupos étnicos, recomenda-se a genotipagem do HLA-B*1502 antes de iniciar o tratamento com um destes medicamentos.7 Reacções idiossincráticas potencialmente fatais podem afectar outros órgãos e tecidos. Exemplos incluem anemia aplástica induzida por felbamato, hepatotoxicidade induzida por valproato ou felbamato, e pancreatite causada por valproato. Para alguns destes efeitos, são conhecidos importantes factores de risco: por exemplo, a hepatotoxicidade do valproato é mais frequente em doentes pediátricos (especialmente com menos de dois anos de idade) e na presença de certos defeitos metabólicos congénitos ou terapia concomitante com medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas.6
Efeitos crônicos
Alguns efeitos adversos dos medicamentos antiepilépticos desenvolvem-se de forma insidiosa e podem tornar-se aparentes apenas após meses ou mesmo anos de terapia.2 Exemplos incluem hirsutismo e hiperplasia gengival induzida pela fenitoína, síndrome da mão do ombro e contracção de Dupuytren induzida por barbitúricos, ganho de peso induzido por valproato, gabapentina, pré-gabalina, perampanel e vigabatrina, perda de peso induzida pelo topiramato, zonisamida e felbamato, e alterações metabólicas secundárias à indução enzimática (deficiência de vitamina D, distúrbios endócrinos, anomalias lipídicas no sangue) em doentes cronicamente tratados com carbamazepina, fenitoína e barbitúricos.2,8 Alguns efeitos crónicos graves resultaram numa redução drástica na prescrição de certos medicamentos antiepilépticos, como no caso de defeitos irreversíveis do campo visual induzidos pela vigabatrina2 e pigmentação anormal da pele, lábios, unhas e retina induzida pela retigabina.9
Efeitos nos descendentes
O risco de malformações congénitas em recém-nascidos de mães tratadas com medicamentos antiepilépticos durante a gravidez é de cerca de 2-6%, contra 1-2% para a população em geral. O risco varia em relação ao tipo de fármaco, à dose e ao número de fármacos administrados (os riscos são mais elevados com politerapia do que com monoterapia).10
Valproato está associado ao maior risco: num estudo recente, as taxas de malformação entre recém-nascidos expostos a valproato durante a gestação foi de 5,6% com doses maternas ˂700 mg/dia, 10,4% com doses entre 700 e 1.500 mg/dia e 24,2% com doses ≥1.500 mg/dia.11 A exposição pré-natal a doses elevadas de valproato também aumenta o risco de défices cognitivos pós-natais.12
A melhor estratégia para minimizar estes efeitos adversos consiste em optimizar a terapia antiepiléptica antes da gravidez. As modificações drásticas do tratamento durante a gravidez não são indicadas e podem envolver riscos graves tanto para a mãe como para o feto.10
Observações conclusivas
A lista de efeitos adversos discutidos nas secções anteriores não é exaustiva e informações mais detalhadas podem ser encontradas em revisões recentes2,6,10 e nas folhas de dados de cada medicamento. O objectivo da terapia antiepiléptica é conseguir um controlo completo das apreensões na ausência de efeitos adversos que tenham um impacto negativo na qualidade de vida. Existem actualmente mais de 25 medicamentos no mercado para o tratamento da epilepsia, muitos dos quais têm uma eficácia semelhante mas diferem no seu perfil de tolerabilidade.13 A terapia ideal consiste em adaptar a escolha do medicamento e a sua dosagem às características do paciente individual. A avaliação regular e cuidadosa da resposta clínica, a monitorização dos níveis de fármacos plasmáticos quando apropriado, e a utilização de instrumentos normalizados para identificar os efeitos adversos são componentes importantes de uma abordagem racional para a identificação precoce da toxicidade dos fármacos e a implementação de intervenções correctivas adequadas.