Effient

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de acção

Prasugrel é um inibidor da activação e agregação plaquetária através da ligação irreversível do seu metabolito activo à classe P2Y12 de receptores ADP em plaquetas.

Farmacodinâmica

Prasugrel produz inibição da agregação plaquetária a 20 μM ou 5 μM ADP, medida pela agregometria de transmissão de luz. Após uma dose de carga de 60 mg de Effient, aproximadamente 90% dos pacientes tiveram pelo menos 50% de inibição da agregação plaquetária por 1 hora. A inibição máxima das plaquetas foi de cerca de 80% (ver Figura 2). A inibição média em estado estável da agregação plaquetária foi de cerca de 70% após 3 a 5 dias de dosagem a 10 mg diários após uma dose de carga de 60 mg de Effient.

Figure 2: Inibição (Média ± SD) de 20 μM Agregação Plaquetária induzida por ADP (IPA) Medida por Agregometria de Transmissão de Luz após Prasugrel 60 mg

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Agregação de Plaquetas regressa gradualmente aos valores de base ao longo de 5-9 dias após a descontinuação do prasugrel, sendo desta vez um reflexo da nova produção de plaquetas e não da farmacocinética do prasugrel. A descontinuação do clopidogrel 75 mg e o início de uma dose de manutenção do prasugrel 10 mg com ou sem um prasugrel 60 mg resulta numa diminuição de 14 pontos percentuais na agregação plaquetária máxima (MPA) até ao 7º dia. Este decréscimo na MPA não é maior do que o tipicamente produzido por uma dose de manutenção de 10 mg de prasugrel apenas. A relação entre a inibição da agregação plaquetária e a actividade clínica não foi estabelecida.

5 mg Em doentes com baixo peso corporal

Em doentes com doença arterial coronária estável, a inibição plaquetária média nos indivíduos <60 kg tomando 5 mg prasugrel foi semelhante à dos indivíduos ≥60 kg tomando 10 mg prasugrel. A relação entre a inibição da agregação plaquetária e a actividade clínica não foi estabelecida.

Farmacocinética

Prasugrel é um pró-fármaco e é rapidamente metabolizado para um metabolito farmacologicamente activo e metabólitos inactivos. O metabolito activo tem uma meia-vida de eliminação de cerca de 7 horas (intervalo de 2-15 horas). Sujeitos saudáveis, pacientes com aterosclerose estável, e pacientes submetidos a ICP mostram farmacocinética semelhante.

Absorção e Binding

Administração oral contínua, ≥79% da dose é absorvida. A absorção e metabolismo são rápidos, com picos de concentrações plasmáticas (Cmax) do metabolito activo ocorrendo aproximadamente 30 minutos após a dosagem. A exposição do metabolito activo (AUC) aumenta ligeiramente mais do que proporcionalmente na gama de dose de 5 a 60 mg. As doses diárias repetidas de 10 mg não levam à acumulação do metabolito activo. Num estudo de indivíduos saudáveis, dado uma única dose de 15 mg, a AUC do metabolito activo não foi afectada por uma refeição rica em gorduras e calorias, mas o Cmax foi reduzido em 49% e o Tmax foi aumentado de 0,5 para 1,5 horas. O efeito pode ser administrado sem ter em conta os alimentos. O metabolito activo é ligado cerca de 98% à albumina de soro humano.

Metabolismo e Eliminação

Prasugrel não é detectado no plasma após administração oral. É rapidamente hidrolisado no intestino para uma tiolactona, que é depois convertida no metabolito activo por um único passo, principalmente por CYP3A4 e CYP2B6 e, em menor grau, por CYP2C9 e CYP2C19. As estimativas do volume aparente da distribuição do metabolito activo do prasugrel variaram de 44 a 68 L e as estimativas da depuração aparente variaram de 112 a 166 L/h em indivíduos saudáveis e pacientes com aterosclerose estável. O metabolito activo é metabolizado a dois compostos inactivos por metilação de S ou conjugação com cisteína. Os principais metabolitos inactivos estão altamente ligados às proteínas do plasma humano. Aproximadamente 68% da dose de prasugrel é excretada na urina e 27% nas fezes como metabolitos inactivos.

Populações específicas

Pacientes geriátricos

p> Num estudo com 32 indivíduos saudáveis entre os 20 e 80 anos de idade, a idade não teve efeito significativo na farmacocinética do metabolito activo de prasugrel ou na sua inibição da agregação plaquetária. Em TRITON-TIMI 38, a exposição média (AUC) do metabolito activo foi 19% mais elevada nos doentes ≥75 anos de idade do que nos doentes <75 anos de idade. Num estudo em indivíduos com aterosclerose estável, a exposição média (AUC) ao metabolito activo do prasugrel em indivíduos ≥75 anos de idade a tomar uma dose de manutenção de 5 mg foi aproximadamente metade da observada em indivíduos com 45 a 64 anos de idade a tomar uma dose de manutenção de 10 mg .

Peso corporal

A exposição média (AUC) ao metabolito activo é aproximadamente 30 a 40% mais elevada em indivíduos com um peso corporal de <60 kg do que naqueles que pesam ≥60 kg. Num estudo em sujeitos com aterosclerose estável, a AUC do metabolito activo foi em média 38% mais baixa nos sujeitos <60 kg tomando 5 mg (N=34) do que nos sujeitos ≥60 kg tomando 10 mg (N=38) .

Pacientes Masculinos e Femininos

Farmacocinética do metabolito activo do prasugrel é semelhante em homens e mulheres.

Grupos Raciais ou Étnicos

Exposição em sujeitos de ascendência africana e hispânica é semelhante à dos caucasianos. Em estudos clínicos farmacológicos, após ajuste para o peso corporal, a AUC do metabolito activo foi aproximadamente 19% mais elevada em indivíduos chineses, japoneses e coreanos do que em indivíduos caucasianos.

Fumadores

Farmacocinética do metabolito activo do prasugrel é semelhante em fumadores e não fumadores.

Patientes com Deficiência Renal

Farmacocinética do metabolito activo da prasugrel e a sua inibição da agregação plaquetária é semelhante em doentes com deficiência renal moderada (CrCL=30 a 50 mL/min) e indivíduos saudáveis. Em doentes com doença renal em fase terminal, a exposição ao metabolito activo (tanto Cmax como AUC (0-tlast)) foi cerca de metade do que em doentes saudáveis e doentes com insuficiência renal moderada .

Patientes com insuficiência hepática

Farmacocinética do metabolito activo do prasugrel e a sua inibição da agregação plaquetária foi semelhante em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada em comparação com indivíduos saudáveis. A farmacocinética e farmacodinâmica do metabolito activo do prasugrel em doentes com doença hepática grave não foram estudadas.

Estudos de Interacção de Prasugrel

Potencial para outros medicamentos para afectar a Prasugrel

Inibidores de CYP3A

Ketoconazol (400 mg diários), um inibidor selectivo e potente de CYP3A4 e CYP3A5, não afectou a inibição mediada por prasugrel da agregação plaquetária ou do metabolito activo AUC e Tmax, mas diminuiu o Cmax em 34% a 46%. Portanto, os inibidores de CYP3A como o verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina, claritromicina, e sumo de toranja não deverão ter um efeito significativo na farmacocinética do metabolito activo da prasugrel .

Indutores de citocromos P450

Rifampicina (600 mg diários), um potente indutor de CYP3A e CYP2B6 e um indutor de CYP2C9, CYP2C19, e CYP2C8, não alteraram significativamente a farmacocinética do metabolito activo da prasugrel ou a sua inibição da agregação plaquetária. Portanto, os indutores conhecidos de CYP3A como a rifampicina, carbamazepina, e outros indutores de citocromos P450 não deverão ter um efeito significativo na farmacocinética do metabolito activo do prasugrel .

Drogas que elevam o pH gástrico

A coadministração diária de ranitidina (um bloqueador H2) ou lansoprazol (um inibidor da bomba de protões) diminuiu o Cmax do metabolito activo do prasugrel em 14% e 29%, respectivamente, mas não alterou o AUC e o Tmax do metabolito activo. Em TRITON-TIMI 38, Effient foi administrado sem considerar a coadministração de um inibidor da bomba de protões ou bloqueador de H2 .

Estatinas

Atorvastatina (80 mg diários), um medicamento metabolizado por CYP450 3A4, não alterou a farmacocinética do metabolito activo do prasugrel ou a sua inibição da agregação plaquetária .

Heparina

Uma única dose intravenosa de heparina não fracionada (100 unidades/kg) não alterou significativamente a coagulação ou a inibição da agregação plaquetária mediada por prasugrel; contudo, o tempo de sangramento foi aumentado em comparação com qualquer um dos fármacos sozinho .

Aspirina

Aspirina 150 mg diários não alterou a inibição da agregação plaquetária mediada por prasugrel; contudo, o tempo de sangramento foi aumentado em comparação com qualquer um dos fármacos isoladamente .

Warfarina

Foi observado um prolongamento significativo do tempo de sangramento quando o prasugrel foi coadministrado com 15 mg de warfarina .

Potencial para a Prasugrel afectar outras drogas

Estudos de metabolismo in vitro demonstram que os principais metabolitos circulantes da prasugrel não são susceptíveis de causar inibição clinicamente significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP3A, ou indução de CYP1A2 ou CYP3A.

Drogas Metabolizadas por CYP2B6

Prasugrel é um fraco inibidor do CYP2B6. Em indivíduos saudáveis, o prasugrel diminuiu a exposição à hidroxibupropiona, um metabolito mediado pelo CYP2B6 da bupropiona, em 23%, uma quantidade não considerada clinicamente significativa. Não se prevê que o prasugrel tenha um efeito significativo na farmacocinética de fármacos que são principalmente metabolizados pelo CYP2B6, tais como halotano, ciclofosfamida, propofol, e nevirapina.

Efeito na Digoxina

O papel potencial do prasugrel como substrato de Pgp não foi avaliado. Prasugrel não é um inibidor do Pgp, uma vez que a depuração da digoxina não foi afectada pela coadministração do prasugrel .

Morfina

A coadministração de 5 mg de morfina intravenosa com 60 mg de dose de carga de prasugrel em adultos saudáveis diminuiu o Cmax do metabolito activo do prasugrel em 31% sem qualquer alteração na AUC, Tmax, ou inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP. A agregação plaquetária induzida por ADP foi mais elevada até 2 horas após uma dose de carga de 60 mg de prasugrel em pacientes estáveis mais de 1 ano após uma SCA que foram coadministrados com morfina. Nos doentes com um atraso de 2 horas no início da agregação plaquetária (5 de 11), o Tmax foi atrasado e os níveis de metabolitos activos de prasugrel foram significativamente mais baixos aos 30 min (5 vs 120 ng/mL) após a coadministração com morfina.

Farmacogenómica

Não há efeito relevante da variação genética em CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP3A5 na farmacocinética do metabolito activo de prasugrel ou na sua inibição da agregação plaquetária.

Estudos Clínicos

A evidência clínica para a eficácia do Effient deriva do estudo TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel), um paciente de 13.608, estudo multicêntrico, internacional, aleatório, duplo-cego, em grupo paralelo, comparando Effient com um regime de clopidogrel, cada um adicionado à aspirina e outra terapia padrão, em pacientes com SCA (UA, NSTEMI, ou STEMI) que deviam ser geridos com ICP. A aleatorização foi estratificada para UA/NSTEMI e STEMI.

Patientes com UA/NSTEMI que apresentavam no prazo de 72 horas após o início dos sintomas deviam ser aleatorizados após submetidos a angiografia coronária. Os doentes com STEMI que apresentassem no prazo de 12 horas após o início dos sintomas podiam ser aleatorizados antes da angiografia coronária. Os pacientes com STEMI que se apresentassem entre 12 horas e 14 dias após o início dos sintomas deveriam ser aleatorizados depois de submetidos a uma angiografia coronária. Os doentes submetidos a ICP, e tanto para os doentes com UA/NSTEMI como STEMI, a dose de carga devia ser administrada em qualquer altura entre a aleatorização e 1 hora após o doente ter deixado o laboratório de cateterização. Se os doentes com STEMI fossem tratados com terapia trombolítica, a aleatorização não poderia ocorrer até pelo menos 24 horas (para tenecteplase, reteplase, ou alteplase) ou 48 horas (para estreptoquinase) após a administração do trombolítico.

As doentes foram aleatorizadas para receberem Effient (dose de carga de 60 mg seguida de 10 mg uma vez por dia) ou clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg uma vez por dia), com administração e acompanhamento durante um mínimo de 6 meses (mediana real de 14,5 meses). Os doentes também receberam aspirina (75 mg a 325 mg uma vez por dia). Outras terapias, tais como heparina e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) intravenosa, foram administradas à discrição do médico assistente. Anticoagulantes orais, outros inibidores de plaquetas, e AINEs crónicos não foram permitidos.

A medida de desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular, IM não fatal, ou AVC não fatal na população de UA/NSTEMI. O sucesso neste grupo permitiu a análise do mesmo desfecho nas populações globais de ACS e STEMI. As EM não fatais incluíram tanto as EM detectadas unicamente através da análise das alterações creatino-cérebro-músculo cinase (CK-MB) como as EM clinicamente aparentes (reportadas pelo investigador).

A população de doentes era 92% caucasiana, 26% feminina, e 39% ≥65 anos de idade. O tempo médio desde o início dos sintomas até ao estudo da administração do medicamento foi de 7 horas para os pacientes com STEMI e 30 horas para os pacientes com UA/NSTEMI. Aproximadamente 99% dos pacientes foram submetidos a ICP. O medicamento em estudo foi administrado após a colocação do primeiro fio-guia coronário em aproximadamente 75% dos pacientes.

Eficiente reduziu significativamente o total de eventos do ponto final em comparação com o clopidogrel (ver Figura 3 e Quadro 5). A redução do total de eventos endpoint foi impulsionada principalmente por uma diminuição dos IC não fatais, tanto os que ocorreram precocemente (até 3 dias) como os que ocorreram mais tarde (após 3 dias). Aproximadamente 40% das IM ocorreram peri-processalmente e foram detectadas apenas por alterações no CK-MB. A administração da dose de carga de clopidogrel no TRITON-TIMI 38 foi atrasada em relação aos ensaios controlados por placebo que suportaram a sua aprovação para ACS. O efeito produziu taxas mais elevadas de hemorragias clinicamente significativas do que o clopidogrel no TRITONTIMI 38 . A escolha da terapia requer o equilíbrio destas diferenças nos resultados.

O efeito de tratamento do Effient foi aparente nos primeiros dias, e persistiu até ao final do estudo (ver Figura 3). O inset mostra resultados durante os primeiros 7 dias.

Figure 3: Time to First Event of CV Death, MI, ou Stroke (TRITON-TIMI 38)

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As curvas Kaplan-Meier (ver Figura 3) mostram o ponto final composto primário de morte CV, MI não-fatal, ou AVC não-fatal ao longo do tempo nas populações UA/NSTEMI e STEMI. Em ambas as populações, as curvas separam-se nas primeiras horas. Na população de UA/NSTEMI, as curvas continuam a divergir ao longo do período de seguimento de 15 meses. Na população STEMI, a separação precoce foi mantida ao longo do período de seguimento de 15 meses, mas não houve divergência progressiva após as primeiras semanas.

Eficiente reduziu a ocorrência do ponto final composto primário em comparação com o clopidogrel nas populações UA/NSTEMI e STEMI (ver Quadro 5). Nos doentes que sobreviveram a um enfarte do miocárdio em estudo, a incidência de eventos subsequentes também foi menor no grupo Effient.

Tabela 5: Pacientes com Eventos de Resultados (Morte por CV, MI, Stroke) em TRITON-TIMI 38

O efeito de Eficiente em vários subgrupos é mostrado nas Figuras 4 e 5. Os resultados são geralmente consistentes entre subgrupos pré-especificados, com excepção dos pacientes com histórico de AIT ou AVC. O efeito do tratamento foi impulsionado principalmente por uma redução na IM não fatal. O efeito nos doentes ≥75 anos de idade foi também um pouco menor, e o risco de hemorragia é maior nestes indivíduos . Ver abaixo as análises de doentes ≥75 anos de idade com factores de risco.

Figure 4: Análises de subgrupo para o Tempo até ao Primeiro Evento de Morte CV, IM, ou AVC (HR e IC 95%; TRITON-TIMI 38) – UA/NSTEMI Pacientes

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Figure 5: Análises de Subgrupo para o Tempo até ao Primeiro Evento de Morte CV, IM, ou AVC (HR e IC 95%; TRITON-TIMI 38) – Pacientes STEMI

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Effient não é geralmente recomendado em pacientes ≥75 anos de idade, excepto em situações de alto risco (diabetes mellitus ou MI anterior) onde o seu efeito parece ser maior e a sua utilização pode ser considerada. Estas recomendações baseiam-se em análises de subgrupos (ver Quadro 6) e devem ser interpretadas com cautela, mas os dados sugerem que o Effient reduz os eventos isquémicos nesses pacientes.

Tabela 6: Análises de subgrupos para o Tempo até ao Primeiro Evento de Morte CV, IM, ou AVC: Pacientes < ou ≥75 Anos de Idade, ± Diabetes, ± História prévia de IM, Todos os pacientes ACS População

Existiam 50% menos tromboses de stent (95% C.I. 32% – 64%; p<0,001) reportados entre os pacientes aleatorizados a Effient (0,9%) do que entre os pacientes aleatorizados a clopidogrel (1,8%). A diferença manifestou-se cedo e foi mantida durante um ano de seguimento. Os achados foram semelhantes com stents de metal nu e com endopróteses de eluição de drogas.

Em TRITON-TIMI 38, os eventos isquémicos prasugrel reduziram os eventos isquémicos (principalmente os EM não fatais) e aumentaram os eventos hemorrágicos em relação ao clopidogrel. Os resultados são consistentes com a pretendida maior inibição da agregação plaquetária por prasugrel nas doses utilizadas no estudo . Existe, contudo, uma explicação alternativa: tanto o prasugrel como o clopidogrel são pró-fármacos que devem ser metabolizados às suas moieties activas. Enquanto a farmacocinética do metabolito activo do prasugrel não é conhecida por ser afectada por variações genéticas no CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP3A5, a farmacocinética do metabolito activo do clopidogrel é afectada pelo genótipo CYP2C19, e aproximadamente 30% dos caucasianos são metabolizadores reduzidos. Além disso, certos inibidores da bomba de protões, amplamente utilizados na população de doentes com ACS e utilizados em TRITON-TIMI 38, inibem o CYP2C19, diminuindo assim a formação do metabolito activo do clopidogrel. Assim, o estatuto de metabolizador reduzido e o uso de inibidores da bomba de protões pode diminuir a actividade do clopidogrel numa fracção da população, e pode ter contribuído para o maior efeito de tratamento do prasugrel e maior taxa de hemorragia no TRITON-TIMI 38. No entanto, desconhece-se até que ponto estes factores estavam operacionais.