Hypereosinophilic syndromes

HES são doenças crónicas de longa duração que se desenvolvem em doentes jovens a de meia-idade, o que significa que as opções terapêuticas devem ter em consideração a toxicidade a longo prazo. Os corticosteróides e a hidroxicarbamida têm sido os pilares da gestão desde a definição da síndrome em 1975 , e o interferão alfa (IFN-α) foi introduzido no início da década de 1990 com base em vários estudos encorajadores . Uma forte necessidade de novas alternativas terapêuticas que visem especificamente os mecanismos moleculares subjacentes à hipereosinofilia, embora causando o mínimo dano involuntário possível, foi manifestada por médicos, dada a fraca tolerância e numerosos efeitos secundários destes compostos. Com a recente descrição da fusão F/P com actividade constitutiva da tirosina cinase num subgrupo de pacientes, e a demonstração de aumento da produção de IL-5 por células T anormais noutros, as perspectivas terapêuticas mudaram radicalmente nos últimos anos.

F/P-associada HES

Como mencionado no parágrafo sobre o diagnóstico de variantes de doenças, a gestão óptima dos pacientes depende de testes precoces para o gene de fusão F/P. Existe um consenso geral entre os especialistas na matéria de que os doentes em que este rearranjo cromossómico é detectado devem ser tratados com o inibidor de tirosina quinase imatinib (Gleevec®) como terapia de primeira linha. Foram publicados vários estudos clínicos mostrando a impressionante rapidez e potência dos seus efeitos nesta população de doentes seleccionados e, até à data, não foi relatado nenhum caso de resistência primária à molécula. A resposta à terapia em termos de níveis de eosinófilos ocorre dentro de dias na maioria dos casos, e muitas manifestações clínicas podem ser invertidas (incluindo dermatite, úlceras de mucosas, doença pulmonar restritiva, envolvimento gastrointestinal, manifestações do sistema nervoso central, certas manifestações cardíacas, anemia, trombocitopenia, e esplenomegalia). A dose necessária para induzir e manter a remissão é geralmente mais baixa (100 mg/dia) do que para os doentes com LMC (≥ 400 mg). A influência do imatinibe nas manifestações clínicas relacionadas com o envolvimento do coração HES é variável, e alguns autores relataram que a fibrose endomiocárdica e a perda de função relacionada não são reversíveis. A reversão da patologia da medula óssea e a remissão molecular, um ponto final importante quando se lida com doenças mediadas por tirosinases activadas constitutivamente, pode ser alcançada na maioria dos pacientes com o gene de fusão F/P . Em geral, o imatinibe utilizado em doses eficazes para HES é bem tolerado, uma vez que a maioria dos efeitos secundários, incluindo edema, dores musculares e fadiga, são dose-dependentes. No entanto, existe alguma preocupação relativamente aos efeitos adversos do imatinibe sobre a função cardíaca. Em primeiro lugar, alguns pacientes com F/P+ HES desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva grave dentro de dias após o início da terapia, e isto foi sentido como sendo devido à libertação maciça de conteúdos tóxicos de eosinófilos após a morte de eosinófilos induzida pelo imatinib. A rápida administração de corticosteróides provou ser eficaz no tratamento desta preocupante complicação. Os autores sugeriram que a função cardíaca fosse monitorizada de perto antes e no início do tratamento, e que medições em série da troponina T cardíaca fossem realizadas para prever este evento adverso potencialmente fatal. Os doentes com níveis aumentados antes da terapia devem ser tratados preventivamente com corticosteróides alguns dias antes de iniciar o imatinibe. Em segundo lugar, um estudo recente que investiga cardiomiócitos de doentes com LMC tratados com imatinibe (geralmente utilizados em doses mais elevadas do que para doentes com EES) e que subsequentemente desenvolveram disfunção ventricular esquerda (após uma média de 7,2 meses de tratamento), mostrou a presença de whorls de membrana e mitocôndrias pleomórficas com cristae apagada. Os mecanismos subjacentes à toxicidade dos miócitos induzidos por imatinibe foram investigados em ratos, nos quais as mitocôndrias foram também identificadas como o principal alvo deste composto. Demonstrou-se que a energia degradada devido à disfunção mitocondrial era responsável pela cardiotoxicidade.

Relapso de hipereosinofilia durante o tratamento com imatinibe foi relatado em dois pacientes com F/P+, e foi associado ao aparecimento de uma mutação pontual T674I no local de ligação ATP da fracção PDGFRA, semelhante à mutação T315I observada em pacientes com CML que se tornam refractários ao tratamento . Foi recomendado que a dose de imatinibe utilizada para pacientes com F/P+ HES seja ajustada para garantir a remissão molecular, a fim de diminuir o risco de resistência adquirida ao tratamento . Foram testados in vitro e in vivo (modelo murino da doença associada à F/P) vários inibidores alternativos da tirosina quinase para efeitos na actividade F/P. Uma molécula, o nilotinibe (AMN107), é capaz de inibir a actividade da cinase do tipo selvagem F/P . Dois outros compostos, PKC412 que não está estruturalmente relacionado com o imatinib, e sorafenib , são capazes de inibir a actividade cinase tanto do tipo selvagem F/P como da sua forma mutante T674I resistente ao imatinibe.

p>Embora o imatinib se tenha tornado claramente uma terapia de primeira linha para doentes com doença associada à F/P, o seguimento geral dos doentes tratados é curto, e um número de questões permanece sem resposta. Nomeadamente, não está actualmente claro se o imatinib pode ser curativo para a EES, através da erradicação permanente do clone leucémico F/P+. Vários relatórios têm mostrado que a interrupção do imatinib em pacientes F/P+ em remissão molecular, é seguida pela recorrência do defeito molecular dentro de meses .

F/P-negativo HES

Até à data, não se chegou a um consenso geral sobre o algoritmo de tratamento ideal para pacientes HES sem a fusão F/P. Em geral, os corticosteróides são administrados como terapia de primeira linha, começando com uma dose de 1 mg/kg/d ou 60 mg de prednisona. Se for observada uma resposta, a prednisona é cuidadosamente afilada à dose mais baixa possível que mantém a contagem de eosinófilos e/ou manifestações clínicas sob controlo, definindo o nível de dependência de corticosteróides. Dependendo da dose de corticosteróides necessária e da tolerância do doente, os médicos tentam frequentemente reduzir ainda mais a dose, introduzindo um agente de repartição de corticosteróides. Se não for observada resposta aos corticosteróides (isto é, resistência aos corticosteróides), justifica-se uma terapia de segunda linha.

Compostos que são utilizados para a partilha de corticosteróides e para fins de segunda linha incluem hidroxicarbamida, IFN-α e imatinib. Estudos recentes indicam que os anticorpos monoclonais anti-IL-5 podem representar uma alternativa terapêutica interessante. Outros compostos tais como ciclosporina, vincristina e anticorpos anti-CD52 (alemtuzumab) têm-se revelado úteis em alguns doentes. Os dados disponíveis sobre a administração de moléculas citotóxicas tais como ciclofosfamida, metotrexato, busulfan, e clorambucil, não são tão encorajadores e não existem actualmente recomendações a favor da sua utilização em HES. A escolha do agente a utilizar num determinado doente cabe ao clínico, e os parágrafos seguintes analisam brevemente as características das alternativas disponíveis.

Hidroxicarbamida tem sido amplamente utilizada no tratamento de EES, geralmente em doses entre 1 e 2 g/d . O efeito da hidroxicarbamida na eosinofilia é central, o que significa que a redução dos níveis de eosinofilia não é de esperar antes de duas semanas após o início da terapia. São frequentemente observados eventos adversos, incluindo toxicidade hematológica e intolerância gastrointestinal. Relatórios publicados sobre o tratamento bem sucedido da HES com hidroxicarbamida carecem de informação clínica e diagnóstica detalhada que permita especulações sobre quais as variantes da doença que poderiam beneficiar da terapia. Teoricamente, este composto pareceria mais útil para o tratamento de doentes com características mieloproliferativas; no entanto, reduziu efectivamente os níveis de eosinofil num doente com um clone CD3-CD4+. Alguns investigadores combinaram hidroxicarbamida e IFN-α para baixar doses individuais de cada composto, aumentando assim a tolerância global .

Interferon-α também tem sido utilizado com sucesso na gestão de HES . Embora tenham sido utilizados regimes de dosagem altamente variáveis, parece que doses de 1-2 milhões de unidades/d são frequentemente suficientes para controlar os níveis de eosinófilos. Pode levar semanas até que uma resposta seja observada, o que significa que pode levar meses até que uma dose efectiva estável seja atingida. Os efeitos secundários comuns incluem sintomas semelhantes aos da gripe que tendem a melhorar com o tempo, depressão, fadiga, e aumento das transaminases hepáticas. Muitas das respostas de IFN-α relatadas na literatura apresentam uma série de características sugestivas de doença mieloproliferativa, mas estas relatam uma descrição prévia da doença associada a F/P e L-HES. Um efeito de partilha de corticosteróides do IFN-α foi observado em dois dos nossos pacientes com clones CD3-CD4+, o que poderia estar relacionado com a inibição da produção de IL-5 e efeitos anti-proliferativos. Contudo, estes resultados encorajadores são desafiados pela observação de que o IFN-α prolonga a sobrevivência das células clonais CD3-CD4+ in vitro através da inibição da apoptose espontânea, e pode, portanto, proporcionar a estas células uma vantagem selectiva . Dado o potencial maligno das células T aberrantes associadas ao L-HES, recomendamos que se evite o IFN-α como monoterapia neste cenário, e se prefira combinar com corticosteróides.

Em pacientes com HES F/P-negativo, o lugar do imatinib entre as opções terapêuticas ainda não foi definido. Vários investigadores relataram respostas ao imatinib numa proporção variável de tais pacientes, sugerindo que um rearranjo citogenético não identificado leva à aquisição de actividade autónoma de tirosina quinase sensível ao imatinibe. Até à data, não existem dados disponíveis sobre potenciais biomarcadores que ajudem a identificar doentes com doença sensível à imatinibe F/P-negativa. Um pequeno curso de imatinib 400 mg diários poderia ser proposto a doentes com resultados clínicos e biológicos tipicamente encontrados na doença mieloproliferativa (ver os listados acima para “M-HES”) e os resistentes à terapia com corticosteróides; a rápida evidência de uma resposta hematológica seria encorajadora para o prolongamento do tratamento. Numa recente revisão de 94 casos publicados de HES tratados com imatinibe, foi sugerido que a presença de esplenomegalia ou doença pulmonar poderia ser associada a uma maior probabilidade (89% e 96% respectivamente) de resposta hematológica completa ao imatinibe. Ao contrário dos doentes com doença associada a F/P, a resposta dos doentes F/P-negativos ao imatinibe é variável e pode ser apenas transitória em alguns casos, ou pode requerer doses mais elevadas.

O recente desenvolvimento de mAbs humanizados anti-IL-5, concebidos para atingir eosinófilos em perturbações alérgicas, interferindo com a ligação da IL-5 à cadeia de IL-5R na sua superfície, suscitou um interesse considerável entre os investigadores que lidam com a EHS . Existe uma forte fundamentação científica para o tratamento de doentes com HES com anti-IL-5 mAb, dada a especificidade desta citocina para a linhagem eosinófila, e o pressuposto de que os danos dos tecidos em HES estão directamente relacionados com a presença de eosinófilos activados. Inicialmente, foram desenvolvidas duas moléculas para uso intravenoso (mepolizumab por GlaxoSmithKline e anteriormente SCH55700 por Schering Plough) e testadas em pacientes com HES, alguns dos quais eram não-respondedores de corticosteróides, no contexto de programas de uso compassivo. Foram relatados resultados encorajadores, com um rápido declínio da contagem de eosinófilos sanguíneos logo após a administração na maioria dos pacientes. Isto foi associado à diminuição da desgranulação dos eosinófilos, reflectida pela redução dos níveis séricos de proteína catiónica eosinófila (ECP) . Na maioria dos casos, a depleção bem sucedida de eosinófilos no sangue foi associada à melhoria de um amplo espectro de manifestações clínicas (incluindo erupção cutânea, angioedema, úlceras da mucosa, mialgia, artralgia, disfagia, vómitos, congestão nasal e polipose), correlacionando-se com reduções significativas do número de eosinófilos na pele e esófago de doentes com dermatite eosinófila e esofagite eosinófila grave, respectivamente. Entre os doentes sob corticosteróides antes do início do tratamento, vários poderiam ser afilados para baixo ou desligados após infusões de mepolizumab, apoiando a sua utilização como agente de repartição de corticosteróides no HES. A depleção de eosinófilos e a remissão clínica após a administração de 750 mg de mepolizumabe parece durar semanas ou mesmo meses em alguns casos, e dois pacientes com dermatite eosinófila experimentaram uma remissão persistente (com seguimento de 17 meses num caso) após a interrupção do tratamento. Estes estudos de casos individuais de compaixão sugeriram que os doentes com HES com vários perfis poderiam beneficiar de tratamento com anti-IL-5, incluindo corticosteróides-respondedores e não-respondedores, e doentes com mieloproliferativa (incluindo um doente em que o gene de fusão F/P foi mais tarde demonstrado) e possível doença mediada por células T.

Embora o SCH55700 já não esteja disponível, o mepolizumabe foi recentemente administrado a um grande número de doentes com HES F/P-negativo, no contexto de um ensaio clínico internacional multicêntrico, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo (750 mg administrados por via intravenosa a cada 4 semanas) . Este estudo demonstrou que o mepolizumabe permite uma efectiva partilha de corticosteróides em comparação com o placebo, mantendo ao mesmo tempo o controlo da doença, e é bem tolerado. Um estudo de extensão de rótulo aberto está actualmente em curso, abordando o intervalo ideal de dosagem entre infusões de mepolizumabe, bem como os efeitos secundários a longo prazo associados ao próprio tratamento e eosinopenia prolongada. Espera-se que análises adicionais identifiquem biomarcadores preditivos de resposta à terapia com anti-IL-5.

Embora os anti-IL-5 mAbs apresentem um excelente perfil de segurança com o mínimo de efeitos secundários relatados, alguma preocupação em relação à hipereosinofilia de ricochete entre infusões ou após a cessação da terapia foi levantada. Um estudo utilizando SCH55700 em doses baixas (1 mg/kg) mostrou que os níveis séricos de IL-5 aumentaram efectivamente durante o tratamento, e isto parece não estar relacionado com o aumento da produção de IL-5 pelos leucócitos do sangue periférico; os mecanismos subjacentes à sobreprodução de IL-5 ou a diminuição da depuração de IL-5 durante a terapia continuam por esclarecer. Se um fenómeno semelhante ocorre com mepolizumabe, permanece desconhecido, e será avaliado no contexto dos ensaios clínicos acima mencionados.

Um alvo terapêutico interessante em doentes com L-HES é o antigénio CD52, que é expresso tanto em células T como em eosinófilos. Num relatório recente, alemtuzumab, um anticorpo monoclonal anti-CD52, demonstrou ser um tratamento eficaz para um doente com um subconjunto de células T CD3-CD4+, induzindo uma rápida normalização dos níveis de eosinófilos e remissão clínica .

Ciclosporina interfere com as vias de sinalização intracelular mediadas pelo cálcio e inibe a translocação nuclear do factor de transcrição NF-AT, que é essencial para várias funções das células T, incluindo a síntese de citocinas. A ciclosporina é classicamente utilizada para o tratamento de doenças auto-imunes, visando as células T. Alguns autores relataram a utilização bem sucedida da ciclosporina como agente repartidor de corticosteróides num número limitado de doentes com HES . Dado o papel patogénico das células T em L-HES, e a dependência das células T CD3-CD4+ em IL-2 para a proliferação e produção de citocinas , a ciclosporina ou outros agentes que interferem com as interacções IL-2/IL-2R, podem teoricamente ser úteis para esta variante de HES. Isto permanece inteiramente por avaliar.

Vincristina é um agente citotóxico que é raramente utilizado para a gestão de HES. Pode revelar-se útil para reduzir rapidamente a eosinofilia em pacientes com contagens extremamente elevadas de eosinófilos (> 100 × 109/L), e tem sido proposto em alguns casos pediátricos que são refractários aos regimes terapêuticos clássicos. A dose recomendada para adultos é 1-2 mg intravenoso.

Finalmente, os pacientes com EES que são refractários à terapia clássica e que apresentam danos progressivos de órgãos finais com risco de vida podem ser candidatos ao transplante alogénico de células estaminais (TCE), quer o seu teste seja positivo para a fusão F/P ou não. Obviamente, esta estratégia requer uma cuidadosa reflexão, dada a morbilidade e mortalidade inerentes ao procedimento. As indicações potenciais para a TCS podem incluir pacientes com doença associada a F/P que são intolerantes ou já não respondem ao imatinibe, e pacientes que inicialmente apresentam L-HES que desenvolvem linfoma periférico de células T, uma vez que a erradicação de células T malignas não é facilmente conseguida utilizando regimes quimioterápicos clássicos.

Overall, a gestão de pacientes com HES melhorou significativamente, especialmente desde o rápido início do imatinibe em pacientes com doença F/P+. Quanto à L-HES, existe agora uma maior consciência de que, apesar da apresentação clinicamente “benigna” com relativa escassez de endorgans, os pacientes devem ser acompanhados de perto para o desenvolvimento da malignidade das células T. No entanto, o quadro molecular da L-HES permanece incompleto e não foram identificados alvos moleculares específicos para a terapia, o que significa que, entretanto, a terapia depende largamente de corticosteróides, com eventual adição de agentes de partilha de corticosteróides, tais como IFN-α. As opções interessantes para investigação futura podem incluir alemtuzumab, fotoferese extracorporal, e efalizumab (J. Huss-Marp, observação pessoal).