Unerwünschte Wirkungen von Antiepileptika

Über eine halbe Million Menschen in Italien sind von Epilepsie betroffen und benötigen Antiepileptika, um Anfallskontrolle zu erreichen oder aufrechtzuerhalten. Eine noch höhere Zahl von Menschen bekommt die gleichen Medikamente für andere Indikationen verschrieben, von denen einige offiziell zugelassen sind (z.B. bipolare Störungen, Migräne, neuropathische Schmerzen) und andere off label sind.
Da Antiepileptika einen engen therapeutischen Index haben und ihre unerwünschten Wirkungen jedes Organ und jeden Apparat betreffen können, hat ihr weit verbreiteter Einsatz erhebliche Sicherheitsauswirkungen. Insgesamt brechen 10-30 % der Menschen mit Epilepsie ihr ursprünglich verordnetes Antiepileptikum aufgrund von Unverträglichkeiten ab.1 Bei Patienten, die chronisch mit Antiepileptika behandelt werden, variiert die Prävalenz von unerwünschten Wirkungen zwischen 10 und 40 %, wenn die Verträglichkeit anhand von Spontanberichten oder unstrukturierten Interviews bewertet wird, und zwischen 60 und 95 %, wenn die unerwünschten Wirkungen anhand einer Checkliste bewertet werden.2
Für Menschen mit arzneimittelresistenter Epilepsie haben mehrere Studien gezeigt, dass unerwünschte Wirkungen die primären Determinanten für eine geringe Lebensqualität sind und einen größeren Einfluss auf die Lebensqualität haben als die Häufigkeit der Anfälle.3 Das Verständnis der Manifestationen der Medikamententoxizität, der beteiligten Risikofaktoren und der effektiven Präventionsmaßnahmen ist daher für ein optimales klinisches Management unerlässlich.

Neurologische unerwünschte Wirkungen

Da Antiepileptika durch die Modulation der Aktivität von zerebralen Neuronen wirken, ist es nicht überraschend, dass die Mehrzahl ihrer unerwünschten Wirkungen das zentrale Nervensystem betreffen. Zu den am häufigsten beobachteten gehören Sedierung, Müdigkeit, Schwindel, Koordinationsstörungen (Ataxie, Dysarthrie, Diplopie), Tremor, kognitive Defizite, Stimmungsschwankungen, Verhaltensänderungen und sexuelle Störungen (Libidoverlust, erektile Dysfunktion).2 Diese Wirkungen sind oft dosisabhängig, treten tendenziell in der Anfangsphase der Behandlung auf, können manchmal durch eine schrittweise Dosistitration minimiert werden und einige können sich bei Fortführung der Therapie spontan zurückbilden. Ihre Häufigkeit variiert in Abhängigkeit von der Art des Medikaments und seiner Dosierung (z. B. sind Sedierung und kognitive Effekte häufiger bei Barbituraten, Benzodiazepinen und Topiramat), den Patientencharakteristika (z. B. sind ältere Patienten anfälliger für kognitive Effekte und Störungen der motorischen Koordination, während Kinder häufiger Verhaltenseffekte entwickeln) und der Komedikation mit bestimmten Wirkstoffen (z. B., die gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehr Antiepileptika, die über eine Blockade von Natriumkanälen wirken, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Lacosamid, erhöht das Risiko von Nebenwirkungen, die auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen sind, wie z. B. Schwindel und Koordinationsstörungen).4
Neben den Wirkungen auf das zentrale Nervensystem wurde auch über die Möglichkeit einer paradoxen Verschlechterung von Anfällen berichtet. Dieses Phänomen kann durch die Anwendung überhöhter Dosen oder durch die Verschreibung eines für den spezifischen Epilepsietyp ungeeigneten Antiepileptikums verursacht werden. Zum Beispiel können Carbamazepin und Oxcarbazepin Anfälle verschlimmern und sogar einen Status epilepticus auslösen, wenn sie Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie gegeben werden.5

Idiosynkratische Wirkungen

Antiepileptika, insbesondere Lamotrigin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Barbiturate und Felbamat, gehören zu den Medikamenten, die am häufigsten mit Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden.6 Die Manifestationen können von einfachen morbilliformen Ausschlägen bis hin zu potenziell tödlichen Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer Epidermolyse und DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) reichen. Im Allgemeinen treten diese Reaktionen innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Therapiebeginn auf und bilden sich nach Absetzen des auslösenden Mittels zurück. Ihr Auftreten, insbesondere im Falle von Lamotrigin, kann minimiert werden, indem die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen und die Dosierung schrittweise erhöht wird. Aufgrund der signifikanten Kreuzreaktivität, insbesondere unter aromatischen Antiepileptika, ist es bei Patienten mit diesen Manifestationen vorzuziehen, auf ein alternatives Medikament mit einer nicht verwandten chemischen Struktur zu wechseln. Die Neigung, kutane Reaktionen zu entwickeln, ist genetisch bedingt: insbesondere das Risiko, ein Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische Epidermolyse zu entwickeln, die durch Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin und wahrscheinlich auch Lamotrigin induziert werden, ist bei Patienten chinesischer oder südostasiatischer Abstammung, die positiv für das HLA-B*1502-Allel sind, stark erhöht. In diesen ethnischen Gruppen wird eine HLA-B*1502-Genotypisierung vor Beginn der Behandlung mit einem dieser Medikamente empfohlen.7 Potenziell tödliche idiosynkratische Reaktionen können andere Organe und Gewebe betreffen. Beispiele sind die durch Felbamat induzierte aplastische Anämie, die durch Valproat oder Felbamat induzierte Hepatotoxizität und die durch Valproat verursachte Pankreatitis. Für einige dieser Wirkungen sind wichtige Risikofaktoren bekannt: So tritt die Valproat-Hepatotoxizität häufiger bei pädiatrischen Patienten (insbesondere unter zwei Jahren) und bei Vorliegen bestimmter angeborener Stoffwechseldefekte oder bei gleichzeitiger Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika auf.6

Chronische Wirkungen

Einige unerwünschte Wirkungen von Antiepileptika entwickeln sich schleichend und können erst nach Monaten oder sogar Jahren der Therapie sichtbar werden.2 Beispiele sind Hirsutismus und Gingivahyperplasie induziert durch Phenytoin, Schulter-Hand-Syndrom und Dupuytren-Kontraktion induziert durch Barbiturate, Gewichtszunahme induziert durch Valproat, Gabapentin, Pregabalin, Perampanel und Vigabatrin, Gewichtsverlust, induziert durch Topiramat, Zonisamid und Felbamat, und metabolische Veränderungen, die sekundär zur Enzyminduktion auftreten (Vitamin-D-Mangel, endokrine Störungen, Blutfettanomalien) bei Patienten, die chronisch mit Carbamazepin, Phenytoin und Barbituraten behandelt werden.2,8 Einige schwerwiegende chronische Wirkungen haben zu einer drastischen Reduzierung der Verschreibung bestimmter Antiepileptika geführt, wie z. B. irreversible Gesichtsfelddefekte, die durch Vigabatrin2 induziert wurden, und abnorme Pigmentierung von Haut, Lippen, Nägeln und Netzhaut, induziert durch Retigabin.9

Auswirkungen auf die Nachkommen

Das Risiko für angeborene Fehlbildungen bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Antiepileptika behandelt wurden, liegt bei etwa 2-6 %, gegenüber 1-2 % in der Allgemeinbevölkerung. Das Risiko variiert in Abhängigkeit von der Art des Medikaments, der Dosis und der Anzahl der verabreichten Medikamente (die Risiken sind bei Polytherapie höher als bei Monotherapie).10
Valproat ist mit dem höchsten Risiko verbunden: In einer aktuellen Studie betrug die Fehlbildungsrate bei Neugeborenen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, 5,6 % bei mütterlichen Dosen ˂700 mg/Tag, 10,4 % bei Dosen zwischen 700 und 1.500 mg/Tag und 24,2 % bei Dosen ≥1.500 mg/Tag.11 Die pränatale Exposition gegenüber hohen Valproat-Dosen erhöht auch das Risiko für postnatale kognitive Defizite.12
Die beste Strategie zur Minimierung dieser unerwünschten Wirkungen besteht in der Optimierung der antiepileptischen Therapie vor der Schwangerschaft. Drastische Modifikationen der Behandlung während der Schwangerschaft sind nicht indiziert und könnten sowohl für die Mutter als auch für den Fötus schwerwiegende Risiken mit sich bringen.10

Abschließende Bemerkungen

Die Liste der unerwünschten Wirkungen, die in den vorangegangenen Abschnitten besprochen wurden, ist nicht vollständig und detailliertere Informationen können in aktuellen Übersichtsarbeiten2,6,10 und in den Datenblättern der einzelnen Medikamente gefunden werden. Das Ziel einer antiepileptischen Therapie ist es, eine vollständige Anfallskontrolle zu erreichen, ohne dass die Lebensqualität durch unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt wird. Derzeit sind mehr als 25 Medikamente zur Behandlung der Epilepsie auf dem Markt, von denen viele eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen, sich aber in ihrem Verträglichkeitsprofil unterscheiden.13 Die optimale Therapie besteht darin, die Wahl des Medikaments und dessen Dosierung auf die Eigenschaften des einzelnen Patienten abzustimmen. Die regelmäßige und sorgfältige Bewertung des klinischen Ansprechens, die Überwachung der Plasmakonzentrationen des Medikaments, wo dies angebracht ist, und die Verwendung standardisierter Instrumente zur Erkennung von unerwünschten Wirkungen sind wichtige Bestandteile eines rationalen Ansatzes zur frühzeitigen Erkennung von Medikamententoxizität und der Durchführung geeigneter Korrekturmaßnahmen.