Anoro Ellipta 55 microgrammes/22 microgrammes poudre pour inhalation, pré-distribué

Groupe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques en association avec des anticholinergiques y compris les triples associations avec des corticostéroïdes, code ATC : R03AL03

Mécanisme d’action

L’uméclidinium/vilanterol est une association inhalée antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d’action/agoniste bêta2-adrénergique à longue durée d’action (LAMA/LABA). Après inhalation orale, les deux composés agissent localement sur les voies respiratoires pour produire une bronchodilatation par des mécanismes distincts.

L’oméclidinium

L’oméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à action prolongée (également appelé anticholinergique). C’est un dérivé de la quinuclidine ayant une activité sur plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. L’uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice en inhibant de manière compétitive la liaison de l’acétylcholine avec les récepteurs muscariniques du muscle lisse des voies respiratoires. Il démontre une réversibilité lente au niveau du sous-type de récepteur muscarinique M3 humain in vitro et une longue durée d’action in vivo lorsqu’il est administré directement aux poumons dans des modèles précliniques.

Vilanterol

Le vilanterol est un agoniste sélectif à action prolongée des récepteurs bêta2-adrénergiques (agoniste bêta2-adrénergique).

Les effets pharmacologiques des agonistes bêta2-adrénergiques, dont le vilanterol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adénylate cyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en 3′,5′-adénosine monophosphate cyclique (AMP cyclique). L’augmentation des niveaux d’AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique et une inhibition de la libération des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate par les cellules, en particulier par les mastocytes.

Effets pharmacodynamiques

Dans des études de phase III d’une durée de 6 mois, l’umeclidinium/vilanterol a apporté des améliorations cliniquement significatives par rapport au placebo de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire forcé en 1 seconde) sur 24 heures après l’administration d’une dose quotidienne unique, qui étaient évidentes 15 minutes après l’administration de la première dose (amélioration par rapport au placebo de 112 ml (p <0,001*). Les améliorations maximales moyennes du VEMS dans les 6 premières heures suivant l’administration par rapport au placebo étaient de 224 ml (p<0,001∗) à la semaine 24. Il n’y avait aucune preuve de tachyphylaxie dans l’effet d’ANORO ELLIPTA au fil du temps.

Electrophysiologie cardiaque

L’effet de l’umeclidinium/vilanterol sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude contrôlée par placebo et par un agent actif (moxifloxacine) impliquant l’administration une fois par jour d’umeclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes ou 500/100 microgrammes (dose pré-distribuée avec l’umeclidinium à huit fois la dose recommandée et le vilanterol à quatre fois la dose recommandée) pendant 10 jours chez 103 volontaires sains. La différence moyenne maximale dans l’allongement de l’intervalle QT (corrigé par la méthode de Fridericia, QTcF) par rapport au placebo après correction de base était de 4,3 (IC à 90 % = 2,2 à 6,4) millisecondes observée 10 minutes après l’administration d’umeclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes et de 8,2 (IC à 90 % = 6,2 à 10,2) millisecondes observée 30 minutes après l’administration d’umeclidinium/vilanterol 500/100 microgrammes. Par conséquent, aucun potentiel pro-arythmique cliniquement pertinent lié à des allongements de l’intervalle QT n’a été observé avec l’oméclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes.

Une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque a également été observée. La différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo après correction de la ligne de base était de 8,4 (IC à 90 % = 7,0 à 9,8) battements/minute et de 20,3 (IC à 90 % = 18,9 à 21,7) battements/minute observés 10 minutes après l’administration de l’uméclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes et 500/100 microgrammes respectivement.

En outre, aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque n’a été observé lors de la surveillance Holter de 24 heures chez 53 patients atteints de BPCO traités par l’umeclidinium/vilanterol 55/22 microgrammes une fois par jour dans une étude de 6 mois, ou chez 55 autres patients ayant reçu l’umeclidinium/vilanterol 113/22 microgrammes une fois par jour dans une autre étude de 6 mois et 226 patients ayant reçu 113/22 microgrammes une fois par jour dans l’étude de 12 mois.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité clinique de l’oméclidinium/vilanterol administré une fois par jour a été évaluée dans huit études cliniques de phase III chez 6 835 patients adultes ayant un diagnostic clinique de BPCO ; 5 618 patients issus de cinq études de 6 mois (deux contrôlées par placebo et trois contrôlées par comparateur actif), 655 patients issus de deux études d’endurance à l’effort/fonction pulmonaire de 3 mois et 562 patients issus d’une étude de soutien de 12 mois.

Effets sur la fonction pulmonaire

ANORO ELLIPTA a démontré des améliorations de la fonction pulmonaire (définies par le changement par rapport à la ligne de base du VEMS minimal) dans plusieurs études. Dans une étude de phase III d’une durée de 6 mois, ANORO ELLIPTA a démontré des améliorations statistiquement significatives du VEMS minimum (critère d’évaluation principal) à la semaine 24 par rapport au placebo et à chaque groupe de traitement en monothérapie. De plus, ANORO ELLIPTA a montré des améliorations cliniquement significatives et statistiquement significatives du VEMS minimum par rapport au tiotropium dans deux des trois études comparatives actives de 6 mois et des améliorations numériquement plus importantes par rapport au tiotropium dans la troisième étude comparative active (voir tableau 1). Il n’y a pas eu d’atténuation de l’effet bronchodilatateur au fil du temps.

Résultats symptomatiques

Essoufflement :

ANORO ELLIPTA a démontré une réduction statistiquement significative et cliniquement significative de l’essoufflement évalué par une augmentation du score focal TDI à la semaine 24 (critère secondaire clé) par rapport au placebo (voir tableau 1). Les améliorations du score focal TDI par rapport à chaque composant de la monothérapie et au tiotropium n’étaient pas statistiquement significatives (voir tableau 1).

La proportion de patients ayant répondu avec au moins la différence minimale cliniquement importante (MCID) de 1 unité de score focal TDI à la semaine 24 était plus importante pour ANORO ELLIPTA (58%) par rapport au placebo (41%) et à chaque composant de la monothérapie (53% pour l’uméclidinium et 51% pour le vilanterol).

Qualité de vie liée à la santé :

ANORO ELLIPTA a également montré une amélioration de la qualité de vie liée à la santé mesurée à l’aide du questionnaire respiratoire de Saint-Georges (SGRQ), comme indiqué par une réduction du score total du SGRQ à la semaine 24 par rapport au placebo et à chaque composant de la monothérapie (voir tableau 1). ANORO ELLIPTA a montré une réduction statistiquement significative du score total du SGRQ par rapport au tiotropium dans l’une des trois études comparatives actives (voir tableau 1).

La proportion de patients ayant répondu avec au moins la DICM du score SGRQ (définie comme une diminution de 4 unités par rapport à la valeur initiale) à la semaine 24 était plus importante pour ANORO ELLIPTA (49 %) par rapport au placebo (34 %) et à chaque composant de la monothérapie (44 % pour l’umeclidinium et 48 % pour le vilanterol). Dans une étude comparative active, un pourcentage plus élevé de patients recevant ANORO ELLIPTA ont répondu par une amélioration cliniquement significative du score SGRQ à la semaine 24 (53 %) par rapport au tiotropium (46 %). Dans les deux autres études sur les comparateurs actifs, une proportion similaire de patients a atteint au moins la DICM avec ANORO ELLIPTA et le tiotropium ; 49 % et 54 % pour ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes et 52 % et 55 % pour le tiotropium.

Utilisation du médicament de secours

ANORO ELLIPTA a réduit l’utilisation du médicament de secours avec le salbutamol au cours des semaines 1 à 24 par rapport au placebo et à l’umeclidinium (voir tableau 1) et a démontré une augmentation par rapport à la ligne de base de la proportion de jours où aucun médicament de secours n’était nécessaire (en moyenne 11,1 %) par rapport à une diminution par rapport à la ligne de base sur le placebo (en moyenne 0,9 %).

Dans les trois études contrôlées par comparateur actif de 6 mois, ANORO ELLIPTA a réduit l’utilisation de médicaments de secours avec le salbutamol par rapport au tiotropium, avec des réductions statistiquement significatives observées dans deux des études (voir tableau 1). ANORO ELLIPTA a également montré une augmentation plus importante par rapport aux valeurs initiales de la proportion de jours où aucun médicament de secours n’a été nécessaire dans les trois études (moyenne comprise entre 17,6 % et 21,5 %) par rapport au tiotropium (moyenne comprise entre 11,7 % et 13,4 %).

Tableau 1. Résultats concernant la fonction pulmonaire, les symptômes et la qualité de vie liée à la santé à la semaine 24

N=nombre dans la population en intention de traiter

mcg = microgrammes

n/e = non évalué

1. Moyenne des moindres carrés

2. Données regroupées de l’étude DB2113360 et de l’étude DB2113374

3. Différence du nombre moyen de bouffées par jour sur les semaines 1-24

Une dose plus élevée d’umeclidinium/vilanterol (113/22 microgrammes) a également été étudiée dans une étude clinique contrôlée par placebo de 24 semaines et dans deux des trois études contrôlées par un traitement actif de 24 semaines. Les résultats étaient similaires à ceux de la dose d’ANORO ELLIPTA et ont apporté des preuves supplémentaires de soutien à l’efficacité d’ANORO ELLIPTA.

Exacerbations de la BPCO

Etudes de soutien de l’efficacité

Dans une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 52 semaines (CTT116855, IMPACT), 10 355 patients adultes présentant une BPCO symptomatique et des antécédents d’une ou plusieurs exacerbations modérées/sévères au cours des 12 mois précédents ont été randomisés (1 :2:2) pour recevoir l’umeclidinium/vilanterol (UMEC/VI 55/22 microgrammes), le furoate de fluticasone/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgrammes) ou le furoate de fluticasone/vilanterol (FF/VI 92/22 microgrammes) administré une fois par jour en un seul inhalateur. Le critère d’évaluation principal était le taux annuel d’exacerbations modérées et sévères pendant le traitement chez les sujets traités par FF/UMEC/VI par rapport à FF/VI et UMEC/VI. Le taux annuel moyen d’exacerbations était de 0,91, 1,07 et 1,21 pour FF/UMEC/VI, FF/VI et UMEC/VI respectivement.

Endurance à l’effort et volumes pulmonaires

ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes a amélioré le temps d’endurance à l’effort par rapport au placebo, tel qu’évalué par le test de marche en navette d’endurance (ESWT), dans une étude mais pas dans la seconde, et a amélioré les mesures du volume pulmonaire par rapport au placebo dans les deux études chez des patients adultes atteints de BPCO avec hyperinflation (capacité résiduelle fonctionnelle >120%). Dans la première étude, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente (basée sur une différence minimale cliniquement importante (MCID) entre 45 et 85 secondes) par rapport au placebo du temps d’endurance à l’effort (EET) obtenu 3 heures après l’administration à la semaine 12 (69,4 secondes ). L’amélioration de l’EET par rapport au placebo a été observée au jour 2 et s’est maintenue à la semaine 6 et à la semaine 12. Dans la deuxième étude, la différence de traitement de l’EET entre ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes et le placebo était de 21,9 secondes (p=0,234) à la semaine 12.

ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes a également montré des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans le changement par rapport à la ligne de base des mesures du volume pulmonaire au creux et 3 heures après la dose à la semaine 12 dans la première étude (capacité inspiratoire : 237 ml et 316 ml respectivement, volume résiduel : -466 ml et -643 ml respectivement et capacité résiduelle fonctionnelle : -351 ml et -522 ml respectivement ; tous p<0,001). Dans la deuxième étude, ANORO ELLIPTA 55/22 microgrammes a montré des améliorations par rapport au placebo dans le changement par rapport à la ligne de base des mesures du volume pulmonaire au creux et 3 heures après la dose à la semaine 12 (capacité inspiratoire : 198 ml et 238 ml respectivement, volume résiduel : -295 ml et -351 ml respectivement et capacité résiduelle fonctionnelle : -238 ml et -302 ml respectivement) ; tous les p<0,001∗).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec ANORO ELLIPTA dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans la BPCO (voir section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

∗ Une procédure de test statistique par paliers a été utilisée dans cette étude et cette comparaison était inférieure à une comparaison qui n’a pas atteint la signification statistique. Par conséquent, la signification statistique sur cette comparaison ne peut pas être déduite.

.