Effient

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le prasugrel est un inhibiteur de l’activation et de l’agrégation plaquettaires par la liaison irréversible de son métabolite actif à la classe P2Y12 des récepteurs ADP sur les plaquettes.

Pharmacodynamique

Le prasugrel produit une inhibition de l’agrégation plaquettaire à 20 μM ou 5 μM d’ADP, mesurée par agrégométrie par transmission lumineuse. Après une dose de charge de 60 mg d’Effient, environ 90 % des patients présentaient une inhibition d’au moins 50 % de l’agrégation plaquettaire à 1 heure. L’inhibition maximale des plaquettes était d’environ 80 % (voir figure 2). L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire à l’état d’équilibre était d’environ 70 % après 3 à 5 jours de traitement à 10 mg par jour après une dose de charge de 60 mg d’Effient.

Figure 2 : Inhibition (moyenne ± SD) de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP 20 μM (IPA) mesurée par agrégométrie par transmission lumineuse après l’administration de 60 mg de Prasugrel

L’agrégation plaquettaire revient progressivement aux valeurs de base sur 5 à 9 jours après l’arrêt du prasugrel, cette évolution dans le temps étant le reflet de la nouvelle production de plaquettes plutôt que la pharmacocinétique du prasugrel. L’arrêt du clopidogrel à 75 mg et l’instauration d’une dose d’entretien de 10 mg de prasugrel avec ou sans dose de charge de 60 mg de prasugrel entraîne une diminution de 14 points de pourcentage de l’agrégation plaquettaire maximale (AMP) au jour 7. Cette diminution de l’AMP n’est pas plus importante que celle habituellement produite par une dose d’entretien de 10 mg de prasugrel seul. La relation entre l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’activité clinique n’a pas été établie.

5 mg chez les patients de faible poids corporel

Chez les patients présentant une maladie coronarienne stable, l’inhibition plaquettaire moyenne chez les sujets <60 kg prenant 5 mg de prasugrel était similaire à celle des sujets ≥60 kg prenant 10 mg de prasugrel. La relation entre l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’activité clinique n’a pas été établie.

Pharmacocinétique

Le prasugrel est un promédicament et est rapidement métabolisé en un métabolite pharmacologiquement actif et en métabolites inactifs. Le métabolite actif a une demi-vie d’élimination d’environ 7 heures (intervalle 2-15 heures). Les sujets sains, les patients présentant une athérosclérose stable et les patients subissant une ICP présentent une pharmacocinétique similaire.

Absorption et liaison

Après administration orale, ≥79% de la dose est absorbée. L’absorption et le métabolisme sont rapides, le pic de concentration plasmatique (Cmax) du métabolite actif étant atteint environ 30 minutes après l’administration. L’exposition du métabolite actif (ASC) augmente un peu plus que proportionnellement sur l’intervalle de dose de 5 à 60 mg. Des doses quotidiennes répétées de 10 mg n’entraînent pas d’accumulation du métabolite actif. Dans une étude portant sur des sujets sains ayant reçu une dose unique de 15 mg, l’ASC du métabolite actif n’a pas été affectée par un repas riche en graisses et en calories, mais la Cmax a été diminuée de 49 % et le Tmax a augmenté de 0,5 à 1,5 heure. Effient peut être administré sans tenir compte de la nourriture. Le métabolite actif est lié à environ 98% à l’albumine sérique humaine.

Métabolisme et élimination

Le prasugrel n’est pas détecté dans le plasma après administration orale. Il est rapidement hydrolysé dans l’intestin en une thiolactone, qui est ensuite convertie en métabolite actif en une seule étape, principalement par les CYP3A4 et CYP2B6 et, dans une moindre mesure, par les CYP2C9 et CYP2C19. Les estimations du volume apparent de distribution du métabolite actif du prasugrel varient de 44 à 68 L et les estimations de la clairance apparente varient de 112 à 166 L/h chez des sujets sains et des patients présentant une athérosclérose stable. Le métabolite actif est métabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ou conjugaison avec la cystéine. Les principaux métabolites inactifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines. Environ 68 % de la dose de prasugrel est excrétée dans l’urine et 27 % dans les fèces sous forme de métabolites inactifs.

Populations spécifiques

Patients âgés

Dans une étude portant sur 32 sujets sains âgés de 20 à 80 ans, l’âge n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou sur son inhibition de l’agrégation plaquettaire. Dans l’étude TRITON-TIMI 38, l’exposition moyenne (AUC) du métabolite actif était 19% plus élevée chez les patients ≥75 ans que chez les patients <75 ans. Dans une étude menée chez des sujets présentant une athérosclérose stable, l’exposition moyenne (AUC) au métabolite actif du prasugrel chez les sujets ≥75 ans prenant une dose d’entretien de 5 mg était environ la moitié de celle observée chez les sujets âgés de 45 à 64 ans prenant une dose d’entretien de 10 mg .

Poids corporel

L’exposition moyenne (ASC) au métabolite actif est environ 30 à 40 % plus élevée chez les sujets ayant un poids corporel de <60 kg que chez ceux pesant ≥60 kg. Dans une étude menée chez des sujets présentant une athérosclérose stable, l’ASC du métabolite actif était en moyenne 38 % plus faible chez les sujets <60 kg prenant 5 mg (N=34) que chez les sujets ≥60 kg prenant 10 mg (N=38) .

Patients de sexe masculin et féminin

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel est similaire chez les hommes et les femmes.

Groupes raciaux ou ethniques

L’exposition chez les sujets d’origine africaine et hispanique est similaire à celle des caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, après ajustement en fonction du poids corporel, l’ASC du métabolite actif était environ 19% plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens que chez les sujets caucasiens.

Tabac

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel est similaire chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Patients présentant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel et son inhibition de l’agrégation plaquettaire sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCL=30 à 50 ml/min) et les sujets sains. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’exposition au métabolite actif (à la fois la Cmax et l’ASC (0-tlast)) était environ deux fois moins importante que chez les témoins sains et les patients atteints d’insuffisance rénale modérée .

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel et l’inhibition de l’agrégation plaquettaire étaient similaires chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du métabolite actif du prasugrel chez les patients atteints de maladie hépatique sévère n’ont pas été étudiées .

Etudes d’interactions médicamenteuses

Potentiel des autres médicaments à affecter le prasugrel

Inhibiteurs du CYP3A

Kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4 et du CYP3A5, n’a pas affecté l’inhibition de l’agrégation plaquettaire médiée par le prasugrel ou l’ASC et le Tmax du métabolite actif, mais a diminué la Cmax de 34 % à 46 %. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A tels que le vérapamil, le diltiazem, l’indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et le jus de pamplemousse ne devraient pas avoir d’effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel .

Inducteurs des cytochromes P450

La rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A et du CYP2B6 et un inducteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou son inhibition de l’agrégation plaquettaire. Par conséquent, les inducteurs connus du CYP3A tels que la rifampicine, la carbamazépine et les autres inducteurs des cytochromes P450 ne devraient pas avoir d’effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel .

Médicaments qui élèvent le pH gastrique

La coadministration quotidienne de ranitidine (un bloqueur H2) ou de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué la Cmax du métabolite actif du prasugrel de 14% et 29%, respectivement, mais n’a pas modifié l’ASC et le Tmax du métabolite actif. Dans l’étude TRITON-TIMI 38, Effient a été administré sans tenir compte de la coadministration d’un inhibiteur de la pompe à protons ou d’un bloqueur H2 .

Statines

L’torvastatine (80 mg par jour), un médicament métabolisé par le CYP450 3A4, n’a pas modifié la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou son inhibition de l’agrégation plaquettaire .

Héparine

Une dose intraveineuse unique d’héparine non fractionnée (100 unités/kg) n’a pas modifié de manière significative la coagulation ou l’inhibition de l’agrégation plaquettaire médiée par le prasugrel ; cependant, le temps de saignement a été augmenté par rapport à l’un ou l’autre médicament seul .

Aspirine

L’aspirine 150 mg par jour n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire médiée par le prasugrel ; cependant, le temps de saignement a été augmenté par rapport à l’un ou l’autre des médicaments seuls .

Warfarine

Un allongement significatif du temps de saignement a été observé lorsque le prasugrel a été coadministré avec 15 mg de warfarine .

Potentiel du prasugrel à affecter d’autres médicaments

Les études de métabolisme in vitro démontrent que les principaux métabolites circulants du prasugrel ne sont pas susceptibles de provoquer une inhibition cliniquement significative du CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, ou une induction du CYP1A2 ou CYP3A.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

Le prasugrel est un inhibiteur faible du CYP2B6. Chez les sujets sains, le prasugrel a diminué l’exposition à l’hydroxybupropion, un métabolite du bupropion médié par le CYP2B6, de 23%, une quantité non considérée comme cliniquement significative. Le prasugrel ne devrait pas avoir d’effet significatif sur la pharmacocinétique des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP2B6, tels que l’halothane, le cyclophosphamide, le propofol et la névirapine.

Effet sur la digoxine

Le rôle potentiel du prasugrel en tant que substrat de la Pgp n’a pas été évalué. Le prasugrel n’est pas un inhibiteur de la Pgp, car la clairance de la digoxine n’a pas été affectée par la coadministration du prasugrel.

Morphine

La coadministration de 5 mg de morphine par voie intraveineuse avec une dose de charge de 60 mg de prasugrel chez des adultes en bonne santé a diminué la Cmax du métabolite actif du prasugrel de 31 % sans modification de l’ASC, du Tmax ou de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP. L’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était plus élevée jusqu’à 2 heures après l’administration d’une dose de charge de 60 mg de prasugrel chez des patients stables, plus d’un an après un SCA, qui recevaient une administration concomitante de morphine. Chez les patients présentant un retard de 2 heures dans le début de l’agrégation plaquettaire (5 sur 11), le Tmax a été retardé et les niveaux de métabolite actif du prasugrel étaient significativement plus faibles à 30 min (5 vs 120 ng/mL) après coadministration avec la morphine.

Pharmacogénomique

Il n’y a pas d’effet pertinent de la variation génétique du CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5 sur la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou son inhibition de l’agrégation plaquettaire.

Etudes cliniques

Les preuves cliniques de l’efficacité d’Effient proviennent de l’étude TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel), une étude de 13 608 patients, Il s’agit d’une étude multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles, comparant Effient à un régime de clopidogrel, chacun étant ajouté à l’aspirine et à un autre traitement standard, chez des patients présentant un SCA (UA, NSTEMI ou STEMI) et devant être traités par ICP. La randomisation a été stratifiée pour UA/NSTEMI et STEMI.

Les patients avec UA/NSTEMI se présentant dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes devaient être randomisés après avoir subi une coronarographie. Les patients atteints de STEMI présentant dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes pouvaient être randomisés avant de subir une coronarographie. Les patients présentant un STEMI entre 12 heures et 14 jours après l’apparition des symptômes ont été randomisés après avoir subi une coronarographie. Les patients ont subi une ICP, et pour les patients UA/NSTEMI et STEMI, la dose de charge devait être administrée à tout moment entre la randomisation et une heure après que le patient ait quitté le laboratoire de cathétérisme. Si les patients atteints de STEMI étaient traités par un traitement thrombolytique, la randomisation ne pouvait avoir lieu qu’au moins 24 heures (pour la tenecteplase, la reteplase ou l’alteplase) ou 48 heures (pour la streptokinase) après l’administration du thrombolytique.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Effient (60 mg en dose de charge suivie de 10 mg une fois par jour) ou du clopidogrel (300 mg en dose de charge suivie de 75 mg une fois par jour), avec une administration et un suivi pendant au moins 6 mois (médiane réelle de 14,5 mois). Les patients ont également reçu de l’aspirine (75 mg à 325 mg une fois par jour). D’autres traitements, tels que l’héparine et les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) par voie intraveineuse, étaient administrés à la discrétion du médecin traitant. Les anticoagulants oraux, les autres inhibiteurs plaquettaires et les AINS chroniques n’étaient pas autorisés.

Le critère de jugement principal était le composite décès cardiovasculaire, IDM non fatal ou AVC non fatal dans la population UA/NSTEMI. La réussite dans ce groupe a permis d’analyser le même critère dans l’ensemble des populations SCA et STEMI. Les IM non fatals comprenaient à la fois les IM détectés uniquement par l’analyse des modifications de la créatine kinase muscle-cerveau (CK-MB) et les IM cliniquement apparents (signalés par les investigateurs).

La population de patients était composée de 92 % de personnes de race blanche, 26 % de femmes et 39 % de personnes âgées de ≥65 ans. Le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’administration du médicament à l’étude était de 7 heures pour les patients atteints de STEMI et de 30 heures pour les patients atteints d’UA/NSTEMI. Environ 99 % des patients ont subi une ICP. Le médicament à l’étude a été administré après la pose du premier guide coronaire chez environ 75 % des patients.

Effient a réduit de manière significative le nombre total d’événements du point de vue du critère de jugement par rapport au clopidogrel (voir la figure 3 et le tableau 5). La réduction du nombre total d’événements du point de vue du critère d’évaluation était principalement due à une diminution des IM non mortels, tant ceux survenus précocement (jusqu’à 3 jours) que ceux survenus plus tard (après 3 jours). Environ 40 % des infarctus sont survenus pendant l’intervention et ont été détectés uniquement par les modifications de la CK-MB. L’administration de la dose de charge de clopidogrel dans l’étude TRITON-TIMI 38 a été retardée par rapport aux essais contrôlés par placebo qui ont justifié l’approbation de ce médicament pour le SCA. L’Effient a produit des taux d’hémorragies cliniquement significatives plus élevés que le clopidogrel dans l’étude TRITON-TIMI 38 . Le choix du traitement nécessite de trouver un équilibre entre ces différences de résultats.

L’effet thérapeutique d’Effient était apparent dès les premiers jours et a persisté jusqu’à la fin de l’étude (voir figure 3). L’encart montre les résultats sur les 7 premiers jours.

Figure 3 : Temps écoulé jusqu’au premier événement de décès CV, d’IM ou d’AVC (TRITON-TIMI 38)

Les courbes de Kaplan-Meier (voir Figure 3) montrent le critère composite primaire de décès CV, d’IM non fatal ou d’AVC non fatal au fil du temps dans les populations UA/NSTEMI et STEMI. Dans les deux populations, les courbes se séparent dans les premières heures. Dans la population UA/NSTEMI, les courbes continuent de diverger tout au long de la période de suivi de 15 mois. Dans la population STEMI, la séparation précoce s’est maintenue tout au long de la période de suivi de 15 mois, mais il n’y a pas eu de divergence progressive après les premières semaines.

Effient a réduit la survenue du critère composite primaire par rapport au clopidogrel dans les populations UA/NSTEMI et STEMI (voir tableau 5). Chez les patients ayant survécu à un infarctus du myocarde dans l’étude, l’incidence des événements ultérieurs était également plus faible dans le groupe Effient.

Tableau 5 : Patients présentant des événements d’issue (décès CV, MI, accident vasculaire cérébral) dans l’étude TRITON-TIMI 38

L’effet d’Effient dans divers sous-groupes est présenté dans les figures 4 et 5. Les résultats sont généralement cohérents dans les sous-groupes préspécifiés, à l’exception des patients ayant des antécédents d’AIT ou d’AVC . L’effet du traitement a été conduit principalement par une réduction des infarctus non fatals. L’effet chez les patients ≥75 ans était également un peu plus faible, et le risque de saignement est plus élevé chez ces personnes . Voir ci-dessous pour les analyses des patients ≥75 ans présentant des facteurs de risque.

Figure 4 : Analyses de sous-groupes pour le délai avant le premier événement de décès CV, d’IM ou d’accident vasculaire cérébral (HR et IC à 95 % ; TRITON-TIMI 38) – Patients UA/NSTEMI

Figure 5 : Analyses de sous-groupes pour le délai avant le premier événement de décès d’origine CV, d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral (HR et IC à 95 % ; TRITON-TIMI 38) – Patients STEMI

Effient n’est généralement pas recommandé chez les patients ≥75 ans, sauf dans les situations à haut risque (diabète sucré ou IDM antérieur) où son effet semble plus important et où son utilisation peut être envisagée. Ces recommandations sont basées sur des analyses de sous-groupes (voir tableau 6) et doivent être interprétées avec prudence, mais les données suggèrent qu’Effient réduit les événements ischémiques chez ces patients.

Tableau 6 : Analyses de sous-groupes pour le délai avant le premier événement de décès CV, d’IM ou d’AVC : Patients < ou ≥75 ans, ± diabète, ± antécédents d’IM, Toute la population de patients souffrant de SCA

Il y a eu 50 % moins de thromboses de stent (95 % C.I. 32% – 64% ; p<0,001) rapportées chez les patients randomisés sous Effient (0,9%) que chez les patients randomisés sous clopidogrel (1,8%). La différence s’est manifestée tôt et s’est maintenue pendant un an de suivi. Les résultats étaient similaires avec les stents en métal nu et les stents à élution médicamenteuse.

Dans l’étude TRITON-TIMI 38, le prasugrel a réduit les événements ischémiques (principalement les IM non fatals) et augmenté les événements hémorragiques par rapport au clopidogrel. Ces résultats sont cohérents avec la plus grande inhibition prévue de l’agrégation plaquettaire par le prasugrel aux doses utilisées dans l’étude . Il existe cependant une autre explication : le prasugrel et le clopidogrel sont tous deux des promédicaments qui doivent être métabolisés en leurs fractions actives. Alors que la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel n’est pas connue pour être affectée par des variations génétiques du CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5, la pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel est affectée par le génotype du CYP2C19, et environ 30% des caucasiens sont des métaboliseurs réduits. De plus, certains inhibiteurs de la pompe à protons, largement utilisés dans la population des patients souffrant de SCA et utilisés dans TRITON-TIMI 38, inhibent le CYP2C19, diminuant ainsi la formation du métabolite actif du clopidogrel. Ainsi, le statut de métaboliseur réduit et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons peuvent diminuer l’activité du clopidogrel dans une fraction de la population, et peuvent avoir contribué à l’effet thérapeutique plus important du prasugrel et au taux de saignement plus élevé dans l’étude TRITON-TIMI 38. On ne sait toutefois pas dans quelle mesure ces facteurs ont été opérationnels.