Opioïd-geïnduceerde constipatie: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Management
Abstract
Hoewel opioïden krachtige analgesie bieden voor ernstige acute en chronische niet-kanker pijn, kunnen nadelige gastro-intestinale effecten hun klinische bruikbaarheid ondermijnen. In het bijzonder ontwikkelt tussen 40% en 95% van de patiënten opioïd-geïnduceerde constipatie (OIC). Daarom is men het erover eens dat patiënten bij het begin van de behandeling met opioïden moeten beginnen met laxeermiddelen en dat zij hiermee tijdens de hele behandeling moeten doorgaan. Toch worden laxeermiddelen niet routinematig samen met opioïden voorgeschreven. Zelfs wanneer gelijktijdig laxeermiddelen worden voorgeschreven, bereikt ongeveer de helft van de patiënten die voor OIC worden behandeld niet de gewenste verbetering. Bovendien richten laxeermiddelen zich niet op de onderliggende oorzaak van OIC (binding van opioïden aan de μ-receptoren in het darmstelsel) en zijn als zodanig niet erg effectief bij de behandeling van OIC. Het falen van leefstijlverandering en laxeermiddelen om veel gevallen van OIC adequaat te behandelen, heeft geleid tot het gelijktijdige gebruik van perifeer werkende opioïdantagonisten (zoals methylnaltrexonbromide en naloxon) om de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen zonder de analgesie in gevaar te brengen. Een oordeelkundig gebruik van de verschillende opties om OIC te beheersen zou meer patiënten in staat moeten stellen om te profiteren van opioïde analgesie. Daarom worden in dit artikel de oorzaken, gevolgen en behandeling van OIC besproken om artsen te helpen opioïde analgesie te optimaliseren.
1. Inleiding
Opioïden worden steeds vaker gebruikt om ernstige acute en chronische niet-kanker pijn te verlichten, waaronder rugpijn, spinale osteoartritis, en mislukte rugoperaties. In de afgelopen jaren is het voorschrijven van opioïden in Europa en de VS sterk toegenomen, wat heeft geleid tot een snelle stijging van het aantal sterfgevallen in de VS als gevolg van overdosering en opioïdenmisbruik. Het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) merkt echter op dat opioïden te weinig worden voorgeschreven voor ernstige pijn als gevolg van bezorgdheid over verslaving en bijwerkingen. Dit artikel bespreekt de oorzaken, gevolgen en behandeling van “door opioïden veroorzaakte constipatie” (OIC) om artsen te helpen, vooral in de eerstelijnszorg, om opioïden effectief en veilig te gebruiken.
2. Constipatie definiëren
De definities van constipatie door patiënten en artsen verschillen vaak. Veel patiënten definiëren constipatie op basis van inspanning tijdens de ontlasting of de consistentie van de ontlasting. Functionele constipatie wordt echter het best gedefinieerd aan de hand van de standaardcriteria van Rome III: zich inspannen bij de ontlasting; passage van klonterige of harde ontlasting; gevoel van onvolledige evacuatie of anorectale obstructie; de noodzaak om manuele manoeuvres te gebruiken om de defecatie te vergemakkelijken; en het passeren van minder dan drie ontlastingen per week.
Daarnaast is de darmfunctie-index (BFI) een vragenlijst met drie items waarmee constipatie wordt beoordeeld op basis van het gemak van defecatie, het gevoel van onvolledige stoelgang en het oordeel van de patiënt over constipatie. De gemiddelde score wordt uitgedrukt op een schaal tussen 0 en 100; hoe hoger de score, hoe ernstiger de darmstoornis. Een score van minder dan 28,8 staat voor een normale darmfunctie, terwijl veranderingen van ten minste 12 punten een klinisch betekenisvol verschil betekenen. De BFI is gevalideerd voor OIC beoordeling.
3. Mechanismen die ten grondslag liggen aan OIC
Constipatie kan ontstaan uit de interactie van een veelheid van onderliggende pathofysiologieën, leefstijlfactoren, en medicatie. Hoewel OIC, dat deel uitmaakt van een bredere constellatie van symptomen die “door opioïden geïnduceerde darmstoornissen” (OIBD) wordt genoemd, al vele jaren bekend is, onderschatten professionals in de gezondheidszorg nog steeds de impact van de aandoening op de activiteiten van het dagelijks leven en de kwaliteit van leven (QoL). Bovendien kan chronische constipatie leiden tot aambeienvorming, rectale pijn en branderigheid, darmobstructie, darmruptuur en overlijden, evenals disfuncties van het bovenste deel van de darm, waaronder gastro-oesofageale refluxziekte.
Deze gastro-intestinale effecten zijn het gevolg van opioïde-gemedieerde effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) en het maagdarmkanaal. Centraal agoneren opioïden vier receptorsubtypen: , , , en ORL-1 (opioïde receptor-like-1). Naast het induceren van analgesie, kunnen centraal werkende opioïden de gastro-intestinale voortbeweging verminderen, mogelijk door het veranderen van de autonome uitstroom vanuit het CZS.
Niettemin lijkt de hoge dichtheid van μ-receptoren in het enterische systeem het grootste deel van de gastro-intestinale effecten van opioïde agonisten te mediëren, door het verminderen van de darmtonus en -contractiliteit, wat de transit tijd verlengt. Frequentere en sterkere contracties van de circulaire spieren verhogen de niet-proportionele contracties en verhogen bijgevolg de vochtopname. Bovendien verergeren verminderde longitudinale spiercontracties de tendens naar hardere, drogere ontlasting. Een door opioïden veroorzaakte verhoogde tonus van de anale sfincter en een verminderde reflexrelaxatie als reactie op rectale distensie dragen bij tot de voor OIC kenmerkende moeilijkheid van de rectale evacuatie. Studies van de menselijke darm suggereren dat en κ receptoren een kleinere, maar mogelijk klinisch significante bijdrage leveren aan opioïd-geïnduceerde remming van gastro-intestinale spieractiviteit .
4. Klinische gevolgen van OIC
Opioïd agonisme van CNS receptoren kan misselijkheid, braken, sedatie, ademhalingsdepressie, miosis, euforie, en dysforie veroorzaken. Opioïdbinding aan perifere receptoren kan leiden tot hypotensie, urineretentie en OIC. Ongeveer 80% van de patiënten die opioïden gebruiken, ervaren ten minste één bijwerking.
In tegenstelling tot de meeste andere bijwerkingen van opioïden, ontwikkelt zich meestal geen tolerantie voor gastro-intestinale bijwerkingen, die de waarde van opioïde analgesie kunnen ondermijnen. Zo is constipatie een van de meest voorkomende en hinderlijke bijwerkingen van OIBD . Schattingen van de prevalentie van OIC variëren van 40% tot 95% . Niettemin vertonen de mate van ongemak en de duur van de onaangename symptomen een duidelijke variatie tussen patiënten onderling
Daarnaast ervaren sommige patiënten die opioïden gebruiken afwisselend constipatie en diarree, of alleen diarree, na verscheidene dagen zonder een stoelgang. Dit zijn kardinale tekenen van fecale impactie, die door antidiarreemiddelen of het afbouwen van laxeermiddelen nog verergerd kan worden. De behandeling van fecale impactie omvat een eerste disimpactie, meestal manuele evacuatie van de feces gevolgd door een klysma met warm water en minerale olie of melk en melasse. Onderhoudstherapie moet bestaan uit regelmatige polyethyleenglycol (PEG), dat superieur is aan lactulose in het voorkomen van recidieven.
De bijwerkingen beperken echter de bereidheid van patiënten om opioïden te gebruiken, waardoor het klinische voordeel wordt ondermijnd. Een systematische review van 11 studies met betrekking tot 2877 patiënten met niet maligne pijn toonde aan dat opioïde analgesie gedurende meer dan zes weken de functionele en QoL resultaten significant verbeterde. Patiënten die ≥6 maanden opioïden gebruikten en last hadden van OIC hadden echter meer kans om vrij te nemen van het werk en zich belemmerd te voelen in hun werk en huishoudelijke prestaties (voor alle vergelijkingen) dan degenen die geen OIBD ontwikkelden. Bovendien kunnen de symptomen van OIC nog schrijnender zijn voor patiënten dan de onderliggende chronische pijn .
5. Behandeling van OIC
OIC-behandeling omvat zowel niet-farmacologische als farmacologische benaderingen. Figuur 1 toont een behandelingspad voor OIC.
Behandelingspad voor opioïd-geïnduceerde constipatie.
5.1.
5.1. Behandeling van OIC met niet-farmacologische opties
Niet-farmacologische behandeling van OIC is gebaseerd op aanpassing van de levensstijl en moet beginnen bij het begin van de behandeling met opioïden en worden voortgezet tijdens de gehele duur van de behandeling. Typische maatregelen zijn het verhogen van de consumptie van voedingsvezels, meer orale vloeistoffen en meer lichamelijke activiteit.
Nonfarmacologische maatregelen alleen zijn echter zelden succesvol bij het onder controle houden van OIC, vooral omdat verzwakte patiënten vaak problemen ondervinden bij het volhouden van het regime. Chronische pijn belemmert bijvoorbeeld vaak de lichamelijke activiteit. Bovendien is de werkzaamheid van niet-farmacologische interventies bij de behandeling van OIC nog niet bewezen. Zelfs patiënten met idiopathische constipatie vertonen geen verschillen in vezelinname in vergelijking met niet-geconstipeerde controles en een verhoogde vochtinname verbetert de constipatie niet tenzij de patiënt aanvankelijk gedehydrateerd is. Niettemin moeten niet-farmacologische opties deel uitmaken van een algemene gezonde levensstijl en kunnen ze worden gecombineerd met laxeermiddelen en andere geneesmiddelen voor OIC.
5.2. Behandeling van OIC met laxeermiddelen
Het meest gangbare laxeermiddel voor OIC is een combinatie van een stimulans en een ontlastingsverzachter. Gastro-intestinale stimulantia, zoals senna of bisacodyl, verhogen de spiersamentrekkingen die door een enterische reflex worden bemiddeld. Ontlastingverzachters werken via een van de volgende drie mechanismen.(i)Oppervlakteactieve stoffen, zoals docusaat, zijn emulgatoren die de vermenging van vet en water in de ontlasting vergemakkelijken.(ii)Smeermiddelen, zoals minerale olie, vertragen de absorptie van water uit de ontlasting in het colon, waardoor de ontlasting zachter wordt.(iii)Osmotica, zoals lactulose of PEG, onttrekken water in de dikke darm, waardoor de ontlasting wordt gehydrateerd.
Voor zover de auteurs weten, heeft slechts één gerandomiseerde gecontroleerde trial de werkzaamheid en verdraagbaarheid van PEG bij OIC beoordeeld. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek produceerde PEG meer “niet-harde” ontlasting bij patiënten met door methadon geïnduceerde constipatie in vergelijking met placebo . Bij patiënten met chronische constipatie hebben twee systematische reviews gesuggereerd dat PEG ten minste even effectief lijkt te zijn als andere laxeermiddelen. Voor zover de auteurs weten, is van geen enkele behandeling bewezen dat deze superieur is in head-to-head studies aan PEG als een eerstelijns interventie voor chronische constipatie of OIC.
Bulk-vormende laxeermiddelen, zoals psyllium (ook wel ispaghula genoemd), verhogen de massa van de ontlasting, distilleren het colon, en stimuleren peristaltiek. Bulkvormende laxeermiddelen zijn echter ongeschikt voor OIC. Opioïden verhinderen de peristaltiek van de met vezels verhoogde bulk, wat de buikpijn verergert en in sommige gevallen bijdraagt tot darmobstructie. Momenteel is men het erover eens dat met laxeermiddelen moet worden begonnen bij het begin van de opioïdtherapie en dat deze gedurende de hele behandeling moeten worden voortgezet, hoewel dit geen routine is. Echter, zelfs wanneer gelijktijdig laxeermiddelen worden voorgeschreven, bereikt 54% van de patiënten niet de gewenste symptomatische verbetering in ten minste 50% van de tijd.
Laxeermiddelen worden over het algemeen goed verdragen. Laxeermiddelen voor chronische constipatie kunnen echter bijwerkingen veroorzaken, zoals misselijkheid, braken, diarree en buikpijn, die kunnen leiden tot het staken van de behandeling. Tolerantie voor stimulerende laxeermiddelen komt zelden voor bij patiënten met ernstige constipatie en een trage transit van de dikke darm. Aangezien laxeermiddelen de onderliggende mechanismen van OIC niet aanpakken, worden de symptomen bij veel patiënten bovendien niet voldoende verlicht. Daarom bestaat de mogelijkheid van supramaximale dosering met de daaruit voortvloeiende onvoorspelbaarheid van het effect. Alternatieve behandelingsstrategieën zouden daarom nuttig zijn. Combinaties van opioïde analgetica en perifere antagonisten zouden aan deze behoefte kunnen voldoen.
5.3. Behandeling van OIC met een opioïd-antagonist
5.3.1. Methylnaltrexonbromide
Methylnaltrexonbromide, de eerste klinisch beschikbare perifeer werkende opioïdantagonist, is geïndiceerd voor OIC bij patiënten die palliatieve zorg ontvangen en bij wie de gebruikelijke laxeertherapie onvoldoende heeft gewerkt. Methylnaltrexonbromide, een selectieve antagonist van de μ-receptor, passeert de bloed-hersenbarrière slecht. Bijgevolg werkt methylnaltrexonbromide als een antagonist in het maagdarmkanaal, waardoor de constiperende effecten van opioïden worden verminderd zonder de centraal gemedieerde analgesie te ondermijnen.
Phase I en II studies bevestigden dat methylnaltrexonbromide de door opioïden veroorzaakte gastro-intestinale effecten antagoneerde, waaronder een vermindering van de maagledigingstijd en een verhoging van de orale-caecale transitietijd. Bovendien berekende een meta-analyse van 287 patiënten uit de palliatieve zorg die waren opgenomen in twee gerandomiseerde gecontroleerde studies een odds ratio voor het primaire resultaat van een reddingsvrije stoelgang binnen vier uur versus placebo van 6,95 (95% CI: 3,83 tot 12,61). De odds ratio van een rescue-vrije stoelgang binnen 24 uur was 5,42 (95% CI: 3,12 tot 9,42) . In één gerandomiseerd klinisch onderzoek meldden patiënten die methylnaltrexon innamen echter een toename van de pijn (3,4 ± 2,6) na 14 dagen, wanneer hen werd gevraagd hun huidige pijn te beoordelen (op een schaal van 0-10, waarbij hogere scores wijzen op een grotere ernst) in vergelijking met die van placebo (2,7 ± 2,2). De auteurs meldden echter niet of dit statistisch significant was. Het waargenomen verschil in pijn na 14 dagen tussen de placebo- en methylnaltrexongroepen was grotendeels te wijten aan een vermindering van pijn in de placebogroep.
Gemeenschappelijke bijwerkingen geassocieerd met methylnaltrexonbromide zijn onder andere buikpijn, winderigheid, misselijkheid, duizeligheid en diarree. Methylnaltrexonbromide is gecontra-indiceerd bij bekende of vermoede mechanische gastro-intestinale obstructie. Bovendien hebben patiënten met gelokaliseerde of diffuse vermindering van de structurele integriteit van de wand van het maagdarmkanaal (bijv. geassocieerd met kanker, een maagzweer of het syndroom van Ogilvie) ernstige bijwerkingen ontwikkeld, waaronder gastro-intestinale perforatie, tijdens het gebruik van methylnaltrexonebromide .
5.3.2.
5.3.2. Naloxon
Een orale combinatie van oxycodon en naloxon – geïndiceerd voor de behandeling van ernstige pijn – zou OIC kunnen helpen voorkomen. Naloxon vertoont een zeer lage biologische beschikbaarheid (<2%) wanneer het oraal wordt toegediend als gevolg van uitgebreid levermetabolisme. Daarom bindt oraal naloxon zich bij farmacologisch relevante concentraties alleen aan perifere opioïdereceptoren in het maagdarmkanaal, waardoor het vermogen van oxycodon om de gastro-intestinale functie te moduleren wordt geremd en het risico van OIC aanzienlijk wordt verminderd.
In een dubbelblind gerandomiseerd controleonderzoek waren de tijden tot pijngebeurtenissen (inadequate analgesie) significant korter in de placebogroep (d.w.z. placebo bood minder pijncontrole) vergeleken met een combinatie van oxycodon 3 PR/naloxon PR met verlengde afgifte (PR) ( waarden tussen <0,0001 en 0,0003). Bovendien bleek er geen statistisch significant verschil in tijd tot pijngebeurtenis tussen oxycodon PR/naloxon PR en oxycodon alleen, wat bevestigt dat naloxon PR de analgetische werkzaamheid van oxycodon niet ondermijnt.
Tijdens een studie waarin oxycodon PR/naloxon PR en oxycodon alleen werden vergeleken, beoordeelden onderzoekers patiënten met behulp van de BFI (zie hierboven) tijdens zes kliniekbezoeken gedurende 12 weken. De BFI-scores toonden een numerieke vermindering in de oxycodon PR/naloxon PR-groep vergeleken met oxycodon alleen bij elk bezoek, die een statistische significantie bereikte na één week () en na vier weken (). Het maximale verschil in BFI-score werd na vier weken vastgesteld: 45,4 voor oxycodon alleen en 26,1 met oxycodon PR/naloxon PR . Zoals hierboven vermeld, vertegenwoordigt een score onder 28,8 een normale darmfunctie en veranderingen van ten minste 12 punten zijn klinisch zinvol. Bovendien nam 30,2% van de oxycodon PR/naloxon PR-groep laxeermiddelen in vergelijking met 54,4% van degenen die oxycodon PR kregen () . Deze voordelen lijken op de lange termijn behouden te blijven. Uit een open-labelstudie met oxycodon PR/naloxon PR bleek dat de analgetische werkzaamheid gedurende 12 maanden behouden bleef, terwijl de darmfunctie verbeterde tijdens de studie van een jaar. De gemiddelde BFI-score verbeterde van 35,6 ± 27,74 bij aanvang tot 20,4 ± 23,68 na 12 maanden.
De combinatie van oxycodon en naloxon wordt geassocieerd met een reeks veel voorkomende bijwerkingen, waaronder constipatie, misselijkheid, braken, diarree, en buikpijn. In twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken was er een iets hogere incidentie van bijwerkingen in de oxycodon PR/naloxon PR-groepen vergeleken met de oxycodon PR-groepen: 63,1% versus 52,6% en 55,8% versus 53,0%, respectievelijk . Löwenstein en collega’s schreven het verschil in bijwerkingen toe aan een hogere incidentie van buikpijn in de oxycodon PR/naloxon PR-groep, mogelijk gerelateerd aan verhoogde darmmotiliteit. Bovendien kregen meer patiënten oxycodon PR/naloxon PR (37,7%) dan oxycodon PR (29,6%). Meissner en collega’s bevestigden de suggestie dat naloxon verantwoordelijk was voor de toename in de incidentie van bijwerkingen. Daarentegen meldde een afzonderlijk gerandomiseerd controleonderzoek een gelijke incidentie van bijwerkingen in oxycodon PR/naloxon PR- en oxycodon PR-groepen . In het algemeen zijn de bijwerkingen geassocieerd met oxycodon plus naloxon echter mild tot matig en is de incidentie vaak vergelijkbaar met die van placebo . Vondrackova en collega’s, bijvoorbeeld, meldden dat 8,4% en 5,1% van de oxycodon PR/naloxon PR- en placebogroepen, respectievelijk, constipatie ontwikkelden, terwijl 6,5% en 7,0%, respectievelijk, misselijkheid ervoeren. De incidentie van diarree was 5,2% en 4,4%, respectievelijk, in de oxycodon PR/naloxon PR- en placebogroepen. Niettemin is oxycodon/naloxon gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis en moet het voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een lichte nier- of leverfunctiestoornis. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Oxycodon PR/naloxon PR wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap of borstvoeding.
5.3.3. Alvimopan
Alvimopan is een perifeer werkende -opioïdreceptorantagonist (PAMORA) die de bloed-hersenbarrière niet passeert. Door deze eigenschappen kan alvimopan de perifere effecten van opioïden op het maag-darmkanaal blokkeren, zonder de centraal gemedieerde analgesie om te keren.
De eerste resultaten van de fase II-studie waren bemoedigend en meldden een dosisgerelateerde toename van het gewicht van de ontlasting en van de incidentie van effectieve stoelgang (variërend van 68% tot 100% voor verschillende doses versus 30% voor de placebogroep). Bovendien was er een afname van de incidentie van harde ontlasting (variërend van 12% tot 26% voor alvimopan versus 67% voor de placebogroep) en persen. Evenzo werd in een fase IIb-studie een significante toename gemeld van het gemiddelde aantal spontane stoelgangbewegingen per week in de alvimopan-groep vergeleken met de placebogroep, +1,71 (95% CI 0,83-2,58) voor alvimopan 0,5 mg BID, +1,64 (0,88-2,40) voor alvimopan 1 mg QD, en +2,52 (1,40-3,64) voor alvimopan 1 mg BID . De resultaten zijn echter niet consistent tussen alle studies. Een fase III-onderzoek met 485 patiënten meldde een niet-significante toename van het aandeel patiënten met spontane stoelgang in de alvimopan-groep (63%) vergeleken met de placebogroep (56%) . Een andere studie bij patiënten met chronische kankerpijn vond geen toename in de frequentie van de stoelgang met doses van 0,5 mg tot 1 mg tweemaal daags . Als gevolg van deze teleurstellende fase III-gegevens werd de verdere ontwikkeling van alvimopan voor de behandeling van OIC gestaakt
5.3.4. Lubiprostone
Lubiprostone is een selectieve chloorkanaal-2-activator die lokaal in de dunne darm werkt en leidt tot een verhoogde vochtafscheiding en motiliteit van de darm. De werkzaamheid ervan bij de behandeling van OIC is beoordeeld in twee fase III-onderzoeken. De eerste studie meldde een significante toename van spontane stoelgang na acht weken en ook in het algemeen gedurende de gehele studieperiode van 12 weken. Het gemiddelde aantal spontane stoelgangbewegingen per week nam toe van 1,42 tot 4,54 met lubiprostone en van 1,46 tot 3,81 met placebo. De tweede proef toonde echter geen significante toename van het aantal stoelgangbewegingen als reactie op lubiprostone aan, volgens de beperkte informatie die beschikbaar is op de openbare website van de fabrikant van het geneesmiddel. De beperkte gegevens die bestaan voor dit geneesmiddel hebben geleid tot de conclusie, door een recente meta-analyse, dat meer studies nodig zijn voordat een definitieve aanbeveling kan worden gedaan over het gebruik van lubiprostone bij OIC .
6. Conclusie
Ondanks het verlichten van ernstige acute en chronische niet-kanker pijn, worden opioïden te weinig voorgeschreven als gevolg van bezorgdheid over verslaving en bijwerkingen . Inderdaad, 80% van de patiënten die opioïden gebruiken ervaren ten minste één bijwerking, waaronder OIC, hoewel de mate van ongerief duidelijke variatie vertoont. In sommige gevallen echter, beperken mensen met ernstige OIBD het gebruik van of stoppen met opioïden, om de extra pijn en het ongemak geassocieerd met OIBD te verlichten .
OIC management kan niet-farmacologische en farmacologische benaderingen omvatten. Niet-farmacologische maatregelen alleen zijn echter zelden succesvol bij het beheersen van OIC-symptomen, maar kunnen worden gecombineerd met farmacologische opties. Momenteel bestaat er een consensus dat laxeerbehandeling moet beginnen met de opioïdtherapie en tijdens de hele behandeling moet worden voortgezet, hoewel dit geen routine is. Zelfs wanneer gelijktijdig laxeermiddelen worden voorgeschreven, bereikt ongeveer de helft van de patiënten die voor OIC worden behandeld niet de gewenste verbetering. Bovendien richten laxeermiddelen zich niet op de onderliggende oorzaak van OIC-opioïde binding aan de receptoren in het enterische systeem en zijn als zodanig niet erg effectief bij de behandeling van OIC.
Het falen van leefstijlmodificatie en agressieve laxeertherapie bij de behandeling van OIC-symptomen heeft geleid tot de ontwikkeling van analgetische formuleringen die perifeer werkende opioïde antagonisten bevatten. Een oordeelkundig gebruik van de verschillende opties om OIC te beheersen zou meer patiënten met ernstige niet-kanker pijn in staat moeten stellen om te profiteren van opioïde analgesie.
Hoewel de veiligheid en werkzaamheid van opioïde antagonisten in verschillende studies zijn aangetoond, heeft geen van de voorgaande studies een verbetering van de kwaliteit van leven vastgesteld met een verhoogde passage van de stoelgang. Dit is een belangrijke tekortkoming die in toekomstige studies moet worden aangepakt.
Conflict of Interests
Anton Emmanuel heeft in adviesraden voor Mundipharma en Napp gezeten. Lalit Kumar heeft geen belangenconflicten aan te geven. Chris Barker heeft in adviesraden gezeten voor Napp, Pfizer, Grunenthal, Lilly, Astra Zeneca, Astellas, en UCB en heeft lezingen gegeven voor veel van deze organisaties.
Acknowledgments
Dit werk is gemaakt in opdracht van Napp Pharmaceuticals Limited, dat niet actief heeft bijgedragen aan de inhoud, maar wel de wetenschappelijke nauwkeurigheid heeft gecontroleerd. De auteurs willen hun erkentelijkheid betuigen voor de hulp van ROCK medical communications bij de voorbereiding van dit artikel. Het project werd ondersteund door het National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.