Anoro Ellipta 55 microgramas/22 microgramas pó para inalação, pré-dispensado
grupo farmacoterapeuta: Drogas para doenças obstrutivas das vias aéreas, adrenérgicas em combinação com anticolinérgicos, incluindo combinações triplas com corticosteróides, código ATC: R03AL03
Mecanismo de acção
Umeclidínio/vilanterol é uma combinação inalada antagonista do receptor muscarínico de acção prolongada/agonista beta2-adrenérgico de acção prolongada (LAMA/LABA). Após inalação oral, ambos os compostos actuam localmente nas vias aéreas para produzir broncodilatação por mecanismos separados.
Umeclidínio
Umeclidínio é um antagonista do receptor muscarínico de longa acção (também referido como anticolinérgico). É um derivado da quinuclidina com actividade em múltiplos subtipos de receptores muscarínicos. O umeclidínio exerce a sua actividade broncodilatadora ao inibir competitivamente a ligação da acetilcolina com receptores muscarínicos no músculo liso das vias aéreas. Demonstra uma reversibilidade lenta no subtipo de receptor muscarínico humano M3 in vitro e uma longa duração de acção in vivo quando administrado directamente aos pulmões em modelos pré-clínicos.
Vilanterol
Vilanterol é um agonista selectivo de longa acção, receptor beta2-adrenérgico (agonista beta2-adrenérgico).
Os efeitos farmacológicos dos agonistas beta2-adrenérgicos, incluindo o vilanterol, são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenilato ciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão de adenosina trifosfato (ATP) em adenosina monofosfato cíclico 3′,5′-adenosina (AMP cíclica). O aumento dos níveis cíclicos de AMP provoca o relaxamento do músculo liso brônquico e a inibição da libertação de mediadores de hipersensibilidade imediata das células, especialmente dos mastócitos.
Efeitos farmacodinâmicos
Na Fase III, estudos de 6 meses umeclidínio/vilanterol proporcionaram melhorias clinicamente significativas em relação ao placebo na função pulmonar (medida pelo volume expiratório forçado em 1 segundo) durante 24 horas após uma administração diária, que foram evidentes aos 15 minutos após a administração da primeira dose (melhoria em relação ao placebo em 112 ml (p <0,001*). O pico médio de melhoria do VEF1 nas primeiras 6 horas após a administração de placebo foi de 224 ml (p<0.001∗) na Semana 24. Não houve evidência de taquifilaxia no efeito de ANORO ELLIPTA ao longo do tempo.
Electrofisiologia cardíaca
O efeito do umeclidínio/vilanterol no intervalo QT foi avaliado num estudo QT com placebo e activo (moxifloxacina) controlado envolvendo uma vez por dia a administração de umeclidínio/vilanterol 113/22 microgramas ou 500/100 microgramas (dose pré-dispensa com umeclidínio a oito vezes a dose recomendada e vilanterol a quatro vezes a dose recomendada) durante 10 dias em 103 voluntários saudáveis. A diferença média máxima de prolongamento do intervalo QT (corrigido pelo método Fridericia, QTcF) de placebo após a correcção de baselina foi de 4,3 (90% CI=2,2 a 6,4) milissegundos vistos 10 minutos após a administração com umeclidínio/vilanterol 113/22 microgramas e 8,2 (90% CI=6,2 a 10,2) milissegundos vistos 30 minutos após a administração com umeclidínio/vilanterol 500/100 microgramas. Portanto, não foi observado qualquer potencial pro-arrítmico clinicamente relevante relacionado com prolongamentos do intervalo QT com umeclidínio/vilanterol 113/22 microgramas.
Aumento da frequência cardíaca dependente da dose também foi observado. A diferença média máxima da frequência cardíaca em relação ao placebo após a correcção da baselina foi de 8,4 (90% CI=7,0 a 9,8) batimentos/minuto e 20,3 (90% CI=18,9 a 21,7) batimentos/minuto observados 10 minutos após a administração de umeclidínio/vilanterol 113/22 microgramas e 500/100 microgramas, respectivamente.
Além disso, não foram observados efeitos clinicamente significativos no ritmo cardíaco na monitorização de 24 horas de Holter em 53 pacientes com DPOC que foram tratados com umeclidínio/vilanterol 55/22 microgramas uma vez por dia num estudo de 6 meses, ou em mais 55 pacientes que receberam umeclidínio/vilanterol 113/22 microgramas uma vez por dia noutro estudo de 6 meses e 226 pacientes que receberam 113/22 microgramas uma vez por dia no estudo de 12 meses.
Eficácia e segurança clínica
A eficácia clínica do umeclidínio/vilanterol administrado uma vez por dia foi avaliada em oito estudos clínicos de Fase III em 6.835 pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC; 5.618 pacientes de cinco estudos de 6 meses (dois controlados por placebo e três controlados por comparador activo), 655 pacientes de dois estudos de 3 meses de resistência ao exercício/ função pulmonar e 562 pacientes de um estudo de apoio de 12 meses.
Efeitos na função pulmonar
ANORO ELLIPTA demonstrou melhorias na função pulmonar (como definido pela mudança da linha de base no VEF1) em vários estudos. Num estudo de 6 meses da Fase III, ANORO ELLIPTA demonstrou melhorias estatisticamente significativas no VEF1 (ponto final primário) na Semana 24 em comparação com placebo e cada braço de tratamento com componentes de monoterapia. Além disso, ANORO ELLIPTA demonstrou melhorias clinicamente significativas e estatisticamente significativas no VEF1 em comparação com o tiotropio em dois dos três estudos de 6 meses de comparação activa e melhorias numericamente maiores do tiotropio no terceiro estudo de comparação activa (ver Quadro 1). Não houve atenuação do efeito broncodilatador ao longo do tempo.
Desfechos sintomáticos
Sem falta de ar:
ANORO ELLIPTA demonstrou uma redução estatisticamente significativa e clinicamente significativa da falta de ar, avaliada por um aumento da pontuação focal do TDI na Semana 24 (ponto final secundário chave) em comparação com placebo (ver Tabela 1). As melhorias na pontuação focal do TDI em comparação com cada componente de monoterapia e tiotropio não foram estatisticamente significativas (ver Tabela 1).
A proporção de pacientes que responderam com pelo menos a diferença mínima clinicamente importante (MCID) de 1 unidade de pontuação focal do TDI na Semana 24 foi maior para ANORO ELLIPTA (58%) em comparação com placebo (41%) e cada componente de monoterapia (53% para umeclidínio e 51% para vilanterol).
Qualidade de vida relacionada com a saúde:
ANORO ELLIPTA também mostrou uma melhoria na qualidade de vida relacionada com a saúde medida usando o Questionário Respiratório de S. Jorge (SGRQ) como indicado por uma redução na pontuação total do SGRQ na Semana 24 em comparação com placebo e cada componente de monoterapia (ver Quadro 1). ANORO ELLIPTA mostrou uma redução estatisticamente significativa na pontuação total do SGRQ em comparação com o tiotropio num dos três estudos de comparação activa (ver Quadro 1).
A proporção de pacientes que responderam com pelo menos o MCID na pontuação SGRQ (definida como uma diminuição de 4 unidades em relação à linha de base) na Semana 24 foi maior para ANORO ELLIPTA (49%) em comparação com placebo (34%) e cada componente de monoterapia (44% para umeclidínio e 48% para vilanterol). Num estudo de comparação activa, uma maior percentagem de doentes que receberam ANORO ELLIPTA respondeu com uma melhoria clinicamente significativa na pontuação SGRQ na Semana 24 (53%) em comparação com o tiotropio (46%). Nos outros dois estudos de comparação activa, uma proporção semelhante de doentes alcançou pelo menos o MCID com ANORO ELLIPTA e tiotropio; 49% e 54% para ANORO ELLIPTA 55/22 microgramas e 52% e 55% para o tiotropio.
Utilização de medicação de resgate
ANORO ELLIPTA reduziu a utilização de medicação de resgate com salbutamol durante as Semanas 1-24 em comparação com placebo e umeclidínio (ver Tabela 1) e demonstrou um aumento a partir da linha de base na proporção de dias em que não foi necessária medicação de resgate (em média 11,1%) em comparação com uma diminuição a partir da linha de base com placebo (em média 0,9%).
Nos três estudos de 6 meses controlados por comparadores activos, ANORO ELLIPTA reduziu a utilização de medicação de resgate com salbutamol em comparação com o tiotropio, com reduções estatisticamente significativas observadas em dois dos estudos (ver Quadro 1). ANORO ELLIPTA também demonstrou um maior aumento em relação à base de referência na proporção de dias em que não foi necessária medicação de resgate nos três estudos (média dentro da gama de 17,6% a 21,5%) em comparação com o tiotropio (média dentro da gama de 11,7% a 13,4%).
Tábua 1. Função pulmonar, resultados sintomáticos e relacionados com a qualidade de vida na Semana 24
N= número na população com intenção de tratamento
mcg = microgramas
n/e = não avaliado
1. Média dos mínimos quadrados
2. Dados agrupados dos estudos DB2113360 e DB2113374
3. Diferença no número médio de puffs por dia durante as semanas 1-24
Uma dose mais elevada de umeclidínio/vilanterol (113/22 microgramas) também foi estudada num estudo clínico controlado por placebo durante 24 semanas e em dois dos três estudos controlados activamente durante 24 semanas. Os resultados foram semelhantes aos da dose de ANORO ELLIPTA e forneceram provas adicionais de apoio à eficácia de ANORO ELLIPTA.
Ex exacerbações deCOPD
Estudos de eficácia de apoio
Num estudo aleatório, duplo-cego, de 52 semanas (CTT116855, IMPACT), 10.355 pacientes adultos com DPOC sintomática e um historial de 1 ou mais exacerbações moderadas/severdade nos 12 meses anteriores foram aleatorizados (1:2:2) para receber umeclidínio/vilanterol (UMEC/VI 55/22 microgramas), furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgramas), ou furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI 92/22 microgramas) administrado uma vez por dia como um único inalador. O principal desfecho foi a taxa anual de exacerbações moderadas e graves nos sujeitos tratados com FF/UMEC/VI em comparação com FF/VI e UMEC/VI. A taxa média anual de exacerbações foi de 0,91, 1,07 e 1,21 para FF/UMEC/VI, FF/VI, e UMEC/VI, respectivamente.
Exercise endurance and lung volumes
ANORO ELLIPTA 55/22 microgramas melhorou o tempo de resistência ao exercício em comparação com placebo, tal como avaliado com o teste de caminhada de resistência (ESWT), num estudo mas não no segundo e melhorou as medidas de volume pulmonar em comparação com placebo em ambos os estudos em pacientes adultos com DPOC com hiperinflação (capacidade residual funcional >120%). No primeiro estudo, os microgramas ANORO ELLIPTA 55/22 demonstraram uma melhoria estatisticamente significativa e clinicamente relevante (baseada numa diferença clinicamente importante mínima (MCID) entre 45 a 85 segundos) em relação ao placebo no tempo de resistência ao exercício (EET) obtido 3 horas após a dosagem na Semana 12 (69,4 segundos). A melhoria na EET em comparação com placebo foi observada no Dia 2 e foi sustentada na Semana 6 e na Semana 12. No segundo estudo, a diferença de tratamento na EET entre ANORO ELLIPTA 55/22 microgramas e placebo foi de 21,9 segundos (p=0,234) na Semana 12.
ANORO ELLIPTA 55/22 microgramas também mostraram melhorias estatisticamente significativas em comparação com placebo na mudança da linha de base nas medidas de volume pulmonar no canal e nas 3 horas pós-dose na Semana 12 no primeiro estudo (capacidade inspiratória: 237 ml e 316 ml respectivamente, volume residual: -466 ml e -643 ml respectivamente e capacidade residual funcional: -351 ml e -522 ml respectivamente; todos p<0,001). No segundo estudo, os microgramas ANORO ELLIPTA 55/22 mostraram melhorias em comparação com placebo em mudança em relação à linha de base nas medidas de volume pulmonar no canal e em 3 horas pós-dose na Semana 12 (capacidade inspiratória: 198 ml e 238 ml respectivamente, volume residual: -295 ml e -351 ml respectivamente e capacidade residual funcional: -238 ml e -302 ml respectivamente); todos p<0.001∗).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados dos estudos com ANORO ELLIPTA em todos os subgrupos da população pediátrica na COPD (ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).
∗ Neste estudo foi utilizado um procedimento de teste estatístico degressivo e esta comparação foi inferior a uma comparação que não alcançou significado estatístico. Portanto, o significado estatístico nesta comparação não pode ser inferido.