Agente antipirético
Agentes farmacológicos
Los fármacos antipiréticos pueden agruparse en tres categorías generales en base a sus mecanismos de acción. Se trata de los corticosteroides, la aspirina y los demás AINE, y el paracetamol. Cada uno de ellos ejerce sus efectos en diferentes puntos de la vía de respuesta febril.
Aunque no se utilizan generalmente para la antipirosis, los corticosteroides suprimen la fiebre a través de mecanismos directos e indirectos. Bloquean la transcripción de las citocinas pirogénicas y de la COX inducible a través de interacciones que implican al receptor de glucocorticoides.299,300 Reducen la síntesis de los receptores de citocinas y, al inducir la lipocortina 1, inhiben secundariamente la actividad de la fosfolipasa A2, una enzima crítica en la vía de síntesis de las prostaglandinas, lo que conduce a la supresión de la fiebre.300
El acetaminofeno y la aspirina, así como los demás AINE, inhiben la síntesis mediada por la COX de tromboxanos y prostaglandinas inflamatorias a partir del ácido araquidónico. La ciclooxigenasa tiene varias isoformas distintas, de las cuales la COX-1 y la COX-2 son las mejor estudiadas. La primera se ha considerado durante mucho tiempo una enzima celular de expresión constitutiva implicada en diversas funciones de mantenimiento, mientras que la segunda se ha considerado una enzima inducible responsable de la fiebre mediada por el hipotálamo y producida como parte del proceso inflamatorio por diversas líneas celulares, como macrófagos, sinoviocitos y células endoteliales. Sin embargo, este concepto dicotómico de una COX-1 constitutiva y una COX-2 proinflamatoria inducible ha resultado ser demasiado simplificado. No sólo algunas células expresan la COX-2 de forma constitutiva sino que, en determinadas condiciones, también se ha demostrado que la COX-2 promueve la curación de las lesiones de la mucosa y la resolución de la inflamación.301
Se cree que las afinidades distintivas de las distintas categorías de fármacos antipiréticos por las diferentes variantes de la COX determinan sus potencias antipiréticas y analgésicas relativas. Los AINE son inhibidores de la COX-1 y la COX-2, y dependiendo de cada fármaco son predominantemente selectivos de la COX-1 (aspirina a dosis bajas y ketorolaco), son predominantemente selectivos de la COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib) o tienen una actividad mixta (ibuprofeno, naproxeno sódico, aspirina a dosis altas).302 Sólo la aspirina inhibe irreversiblemente la COX a través de la acetilación dentro del sitio activo de la enzima. Otros AINE y el paracetamol inhiben la COX de forma reversible.303 El paracetamol se ha considerado tradicionalmente un inhibidor débil de la COX-1 y la COX-2. Con el descubrimiento de la COX-3,304 un pariente cercano de la COX-1, se pensó que también se había descubierto el mecanismo de la acción antipirética del paracetamol. Sin embargo, parece que estas enzimas varían considerablemente entre las especies de mamíferos302,305,306 y que el paracetamol en los seres humanos no reduce la fiebre a través de la COX-3.305 Más recientemente, un estudio ha demostrado que el paracetamol es un potente inhibidor de la COX-2 en los seres humanos, cuestionando así los trabajos anteriores.307 Aunque la actividad antipirética de los AINE a través de la inhibición de la COX-2 se ajusta a los modelos actuales de generación de fiebre (véase la fig. 55-4), nuestro conocimiento actual de la actividad antipirética del paracetamol es limitado. Los estudios han demostrado que la aspirina y los AINE también tienen una actividad antipirética independiente de la COX. La aspirina induce el citocromo P-450, lo que podría aumentar su efecto antipirético al desplazar el metabolismo del ácido araquidónico hacia la producción de epoxieicosanoides antipiréticos mediada por el citocromo P-450. Además, la acetilación de la COX-2 por la aspirina aumenta la producción de ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico, que los neutrófilos utilizan para formar lipoxinas activadas por la aspirina. Estas lipoxinas tienen una potente actividad antiinflamatoria independiente de la aspirina. Se ha demostrado que las proteínas de choque térmico reducen la transcripción de la IL-1β in vitro, y las dosis terapéuticas de aspirina y ciertos AINE aumentan la concentración del factor 1 de choque térmico in vitro. Estos mismos fármacos también disminuyen la actividad del activador transcripcional factor nuclear kappa B (NF-κB),303 que participa en la transcripción de citoquinas pirogénicas, moléculas de adhesión, óxido nítrico sintasa inducible y COX-2 en ciertas líneas celulares. La producción de adenosina, un mediador antiinflamatorio producido por los leucocitos, se ve potenciada por la aspirina y los AINE. Las implicaciones clínicas de estas vías antipiréticas alternativas están por determinar.