Środki przeciwgorączkowe
Środki farmakologiczne
Leki przeciwgorączkowe można podzielić na trzy ogólne kategorie na podstawie ich mechanizmów działania. Należą do nich kortykosteroidy, aspiryna i inne leki z grupy NLPZ oraz acetaminofen. Każdy z nich wywiera swoje działanie w różnych punktach szlaku odpowiedzi gorączkowej.
Kortykosteroidy, choć nie są na ogół stosowane w leczeniu przeciwgorączkowym, obniżają gorączkę poprzez bezpośrednie i pośrednie mechanizmy. Blokują one transkrypcję cytokin pirogennych i indukowanej COX poprzez interakcje z udziałem receptora glikokortykoidowego.299,300 Zmniejszają syntezę receptorów cytokinowych, a poprzez indukcję lipokortyny 1 wtórnie hamują aktywność fosfolipazy A2, krytycznego enzymu w szlaku syntezy prostaglandyn, co prowadzi do obniżenia gorączki.300
Acetaminofen i aspiryna oraz inne leki z grupy NLPZ hamują pośredniczoną przez COX syntezę zapalnych tromboksanów i prostaglandyn z kwasu arachidonowego. Cyklooksygenaza ma kilka odrębnych izoform, z których najlepiej poznane są COX-1 i COX-2. Pierwsza z nich była przez długi czas uważana za konstytutywnie wyrażony enzym komórkowy zaangażowany w różne funkcje domowe, podczas gdy druga była uznawana za enzym indukowany, odpowiedzialny za gorączkę wywołaną przez podwzgórze i produkowany jako część procesu zapalnego przez różne linie komórkowe, w tym makrofagi, synowiocyty i komórki śródbłonka. Jednak ta dychotomiczna koncepcja konstytutywnej COX-1 i indukowanej prozapalnej COX-2 okazała się zbyt uproszczona. Nie tylko niektóre komórki wykazują konstytutywną ekspresję COX-2, ale w pewnych warunkach wykazano, że COX-2 sprzyja gojeniu się zmian śluzówkowych i ustępowaniu stanu zapalnego.301
Różne powinowactwa różnych kategorii leków przeciwgorączkowych do różnych wariantów COX są uważane za czynnik determinujący ich względne działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. NLPZ są inhibitorami COX-1 i COX-2 i w zależności od leku są w przeważającej mierze selektywne wobec COX-1 (aspiryna w małych dawkach i ketorolak), w przeważającej mierze selektywne wobec COX-2 (rofekoksyb, lumirakoksyb) lub mają mieszane działanie (ibuprofen, sól sodowa naproksenu, aspiryna w dużych dawkach).302 Tylko aspiryna nieodwracalnie hamuje COX poprzez acetylację w miejscu aktywnym enzymu. Inne NLPZ i acetaminofen hamują COX odwracalnie.303 Acetaminofen tradycyjnie uważano za słaby inhibitor COX-1 i COX-2. Wraz z odkryciem COX-3,304 bliskiego krewnego COX-1, sądzono, że mechanizm przeciwgorączkowego działania acetaminofenu również został odkryty. Okazuje się jednak, że enzymy te różnią się znacznie u różnych gatunków ssaków302,305,306 i że acetaminofen u ludzi nie obniża gorączki poprzez COX-3.305 Ostatnio w jednym z badań wykazano, że acetaminofen jest silnym inhibitorem COX-2 u ludzi, co podważa wcześniejsze prace.307 Chociaż przeciwgorączkowe działanie NLPZ poprzez hamowanie COX-2 jest zgodne z obecnymi modelami powstawania gorączki (patrz ryc. 55-4), nasze obecne rozumienie przeciwgorączkowego działania acetaminofenu jest ograniczone. Badania wykazały, że aspiryna i NLPZ mają również niezależne od COX działanie przeciwgorączkowe. Aspiryna indukuje cytochrom P-450, co może zwiększać jej działanie przeciwgorączkowe poprzez przesunięcie metabolizmu kwasu arachidonowego w kierunku produkcji przeciwgorączkowych epoksyeikozanoidów z udziałem cytochromu P-450. Dodatkowo, acetylacja COX-2 przez aspirynę zwiększa produkcję kwasu 15R-hydroksyeikosatetraenowego, który neutrofile wykorzystują do tworzenia lipoksyn indukowanych aspiryną. Lipoksyny te mają silną aktywność przeciwzapalną niezależną od aspiryny. Wykazano, że białka szoku cieplnego zmniejszają transkrypcję IL-1β in vitro, a dawki terapeutyczne aspiryny i niektórych NLPZ zwiększają stężenie czynnika szoku cieplnego 1 in vitro. Te same leki zmniejszają również aktywność aktywatora transkrypcyjnego czynnika jądrowego kappa B (NF-κB),303 który jest zaangażowany w transkrypcję cytokin pirogennych, cząsteczek adhezyjnych, indukowanej syntazy tlenku azotu i COX-2 w niektórych liniach komórkowych. Produkcja adenozyny, mediatora przeciwzapalnego wytwarzanego przez leukocyty, jest zwiększana przez aspirynę i NLPZ. Implikacje kliniczne tych alternatywnych szlaków przeciwgorączkowych pozostają do ustalenia.