Agent antipyrétique
Agents pharmacologiques
Les médicaments antipyrétiques peuvent être regroupés en trois catégories générales sur la base de leurs mécanismes d’action. Il s’agit des corticostéroïdes, de l’aspirine et des autres AINS, et de l’acétaminophène. Chacun exerce ses effets à différents points de la voie de la réponse fébrile.
Bien qu’ils ne soient généralement pas utilisés pour l’antipyrétique, les corticostéroïdes suppriment la fièvre par des mécanismes directs et indirects. Ils bloquent la transcription des cytokines pyrogènes et des COX inductibles via des interactions impliquant le récepteur des glucocorticoïdes299,300. Ils dérégulent la synthèse des récepteurs des cytokines et, en induisant la lipocortine 1, ils inhibent secondairement l’activité de la phospholipase A2, une enzyme critique dans la voie de synthèse des prostaglandines, ce qui entraîne une suppression de la fièvre300.
L’acétaminophène et l’aspirine ainsi que les autres AINS inhibent tous la synthèse médiée par la COX des thromboxanes et des prostaglandines inflammatoires à partir de l’acide arachidonique. La cyclo-oxygénase possède plusieurs isoformes distinctes, dont les COX-1 et COX-2 sont les plus étudiées. La première a longtemps été considérée comme une enzyme cellulaire exprimée de manière constitutive et impliquée dans diverses fonctions domestiques, tandis que la seconde était présentée comme une enzyme inductible responsable de la fièvre médiée par l’hypothalamus et produite dans le cadre du processus inflammatoire par diverses lignées cellulaires, notamment les macrophages, les synoviocytes et les cellules endothéliales. Cependant, ce concept dichotomique d’une COX-1 constitutive et d’une COX-2 inductible pro-inflammatoire s’est avéré être trop simpliste. Non seulement certaines cellules expriment la COX-2 de manière constitutive mais, dans certaines conditions, il a également été démontré que la COX-2 favorise la cicatrisation des lésions muqueuses et la résolution de l’inflammation.301
On pense que les affinités distinctives des diverses catégories de médicaments antipyrétiques pour les différentes variantes de la COX déterminent leurs puissances antipyrétiques et analgésiques relatives. Les AINS sont des inhibiteurs de la COX-1 et de la COX-2, et selon le médicament, ils sont principalement sélectifs de la COX-1 (aspirine à faible dose et kétorolac), sont principalement sélectifs de la COX-2 (rofécoxib, lumiracoxib), ou ont une activité mixte (ibuprofène, naproxène sodique, aspirine à forte dose).302 Seule l’aspirine inhibe de façon irréversible la COX par acétylation dans le site actif de l’enzyme. Les autres AINS et l’acétaminophène inhibent la COX de manière réversible.303 L’acétaminophène a traditionnellement été considéré comme un faible inhibiteur des COX-1 et COX-2. Avec la découverte de la COX-3,304 un proche parent de la COX-1, on a pensé que le mécanisme de l’action antipyrétique de l’acétaminophène était également découvert. Cependant, il apparaît que ces enzymes varient considérablement entre les espèces de mammifères302,305,306 et que l’acétaminophène chez l’homme ne réduit pas la fièvre par le biais de la COX-3.305 Plus récemment, une étude a montré que l’acétaminophène est un puissant inhibiteur de la COX-2 chez l’homme, remettant ainsi en cause les travaux antérieurs.307 Bien que l’activité antipyrétique des AINS par l’inhibition de la COX-2 soit conforme aux modèles actuels de génération de la fièvre (voir Fig. 55-4), notre compréhension actuelle de l’activité antipyrétique de l’acétaminophène est limitée. Des études ont montré que l’aspirine et les AINS ont également une activité antipyrétique indépendante de la COX. L’aspirine induit le cytochrome P-450, ce qui pourrait augmenter son effet antipyrétique en déplaçant le métabolisme de l’acide arachidonique vers la production médiée par le cytochrome P-450 d’époxyeicosanoïdes antipyrétiques. De plus, l’acétylation de la COX-2 par l’aspirine augmente la production d’acide 15R-hydroxyeicosatétraénoïque, que les neutrophiles utilisent pour former des lipoxines déclenchées par l’aspirine. Ces lipoxines ont une puissante activité anti-inflammatoire indépendante de l’aspirine. Il a été démontré que les protéines de choc thermique réduisent la transcription de l’IL-1β in vitro, et les doses thérapeutiques d’aspirine et de certains AINS augmentent la concentration du facteur de choc thermique 1 in vitro. Ces mêmes médicaments diminuent également l’activité de l’activateur transcriptionnel facteur nucléaire kappa B (NF-κB),303 qui est impliqué dans la transcription des cytokines pyrogènes, des molécules d’adhésion, de l’oxyde nitrique synthase inductible et de la COX-2 dans certaines lignées cellulaires. La production d’adénosine, un médiateur anti-inflammatoire produit par les leucocytes, est augmentée par l’aspirine et les AINS. Les implications cliniques de ces voies antipyrétiques alternatives restent à déterminer.
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