Antipyretische Mittel

Pharmakologische Mittel

Antipyretische Mittel können auf der Basis ihrer Wirkmechanismen in drei allgemeine Kategorien eingeteilt werden. Dazu gehören Kortikosteroide, Aspirin und die anderen NSAIDs sowie Paracetamol. Jedes von ihnen übt seine Wirkung an verschiedenen Punkten des Fieberreaktionsweges aus.

Obwohl sie im Allgemeinen nicht zur Antipyreose eingesetzt werden, unterdrücken Kortikosteroide das Fieber durch direkte und indirekte Mechanismen. Sie blockieren die Transkription pyrogener Zytokine und induzierbarer COX über Interaktionen, an denen der Glukokortikoidrezeptor beteiligt ist.299,300 Sie regulieren die Synthese von Zytokinrezeptoren herunter und hemmen durch die Induktion von Lipocortin 1 sekundär die Aktivität von Phospholipase A2, einem kritischen Enzym im Prostaglandinsyntheseweg, was zu einer Fiebersuppression führt.300

Acetaminophen und Aspirin sowie die anderen NSAIDs hemmen alle die COX-vermittelte Synthese von entzündlichen Thromboxanen und Prostaglandinen aus Arachidonsäure. Die Cyclooxygenase hat mehrere unterschiedliche Isoformen, von denen COX-1 und COX-2 die am besten untersuchten sind. Erstere wurde lange Zeit als konstitutiv exprimiertes zelluläres Enzym angesehen, das an verschiedenen Haushaltsfunktionen beteiligt ist, während letztere als induzierbares Enzym angepriesen wurde, das für Hypothalamus-vermitteltes Fieber verantwortlich ist und als Teil des Entzündungsprozesses von verschiedenen Zelllinien, einschließlich Makrophagen, Synoviozyten und Endothelzellen, produziert wird. Dieses dichotome Konzept einer konstitutiven COX-1 und einer induzierbaren proinflammatorischen COX-2 hat sich jedoch als zu vereinfachend erwiesen. Nicht nur, dass einige Zellen COX-2 konstitutiv exprimieren, es wurde auch gezeigt, dass COX-2 unter bestimmten Bedingungen die Heilung von Schleimhautläsionen und das Abklingen von Entzündungen fördert.301

Die unterschiedlichen Affinitäten der verschiedenen Kategorien von fiebersenkenden Medikamenten für die verschiedenen COX-Varianten bestimmen vermutlich ihre relative fiebersenkende und schmerzlindernde Wirkung. NSAIDS sind Inhibitoren von COX-1 und COX-2, und je nach Medikament sind sie überwiegend COX-1-selektiv (niedrig dosiertes Aspirin und Ketorolac), überwiegend COX-2-selektiv (Rofecoxib, Lumiracoxib) oder haben eine gemischte Aktivität (Ibuprofen, Naproxen-Natrium, hoch dosiertes Aspirin).302 Nur Aspirin hemmt COX irreversibel über Acetylierung im aktiven Zentrum des Enzyms. Andere NSAIDs und Paracetamol hemmen COX reversibel.303 Paracetamol wurde traditionell als schwacher Inhibitor von COX-1 und COX-2 angesehen. Mit der Entdeckung von COX-3,304 einem nahen Verwandten von COX-1, dachte man, dass auch der Mechanismus für die fiebersenkende Wirkung von Paracetamol aufgedeckt wurde. Es scheint jedoch, dass diese Enzyme bei verschiedenen Säugetierspezies erheblich variieren302,305,306 und dass Paracetamol beim Menschen das Fieber nicht durch COX-3 senkt.305 In jüngster Zeit hat eine Studie gezeigt, dass Paracetamol beim Menschen ein potenter COX-2-Inhibitor ist, was frühere Arbeiten in Frage stellt.307 Obwohl die fiebersenkende Wirkung von NSAIDs durch Hemmung von COX-2 mit den aktuellen Modellen der Fiebererzeugung übereinstimmt (siehe Abb. 55-4), ist unser derzeitiges Verständnis der fiebersenkenden Wirkung von Paracetamol begrenzt. Studien haben gezeigt, dass Aspirin und die NSAIDs auch COX-unabhängige antipyretische Aktivität besitzen. Aspirin induziert Cytochrom P-450, was seine fiebersenkende Wirkung durch die Verlagerung des Arachidonsäure-Stoffwechsels auf die Cytochrom P-450-vermittelte Produktion von fiebersenkenden Epoxyeicosanoiden verstärken könnte. Zusätzlich erhöht die Acetylierung von COX-2 durch Aspirin die Produktion von 15R-Hydroxyeicosatetraensäure, die von Neutrophilen zur Bildung von Aspirin-getriggerten Lipoxinen verwendet wird. Diese Lipoxine haben eine starke entzündungshemmende Aktivität unabhängig von Aspirin. Es wurde gezeigt, dass Hitzeschockproteine die Transkription von IL-1β in vitro reduzieren, und therapeutische Dosen von Aspirin und bestimmten NSAIDs erhöhen die Konzentration des Hitzeschockfaktors 1 in vitro. Dieselben Medikamente vermindern auch die Aktivität des Transkriptionsaktivators Nuclear Factor Kappa B (NF-κB),303 der an der Transkription von pyrogenen Zytokinen, Adhäsionsmolekülen, induzierbarer Stickoxid-Synthase und COX-2 in bestimmten Zelllinien beteiligt ist. Die Produktion von Adenosin, einem entzündungshemmenden Mediator, der von Leukozyten produziert wird, wird durch Aspirin und NSAIDs erhöht. Die klinischen Implikationen dieser alternativen antipyretischen Wege müssen noch bestimmt werden.