Antipyretic Agent
Pharmacologic Agents
Antipyretic drugs can be grouped into three general categories on the basis of their mechanisms of action. Hiertoe behoren corticosteroïden, aspirine en de andere NSAID’s, en acetaminofen. Elk werkt op een ander punt van de koortsveroorzakende respons.
Hoewel corticosteroïden in het algemeen niet voor koortsonderdrukking worden gebruikt, onderdrukken zij koorts door directe en indirecte mechanismen. Zij blokkeren de transcriptie van pyrogene cytokinen en induceerbaar COX via interacties waarbij de glucocorticoïdreceptor betrokken is.299,300 Zij verlagen de synthese van cytokinereceptoren en, door lipocortine 1 te induceren, remmen zij secundair de activiteit van fosfolipase A2, een kritisch enzym in de prostaglandinesyntheseroute, wat leidt tot koortsonderdrukking.300
Acetaminophen en aspirine en de andere NSAID’s remmen alle de COX-gemedieerde synthese van ontstekingstromboxanen en prostaglandinen uit arachidonzuur. Cyclooxygenase heeft verschillende isovormen, waarvan COX-1 en COX-2 het best bestudeerd zijn. De eerste werd lange tijd beschouwd als een constitutief tot expressie komend cellulair enzym dat betrokken is bij diverse huishoudelijke functies, terwijl de tweede werd aangeprezen als een induceerbaar enzym dat verantwoordelijk is voor hypothalamus-gemedieerde koorts en dat als onderdeel van het ontstekingsproces wordt geproduceerd door diverse cellijnen, waaronder macrofagen, synoviocyten, en endotheelcellen. Dit dichotome concept van een constitutief COX-1 en een induceerbaar proinflammatoir COX-2 is echter al te simplistisch gebleken. Niet alleen brengen sommige cellen COX-2 constitutief tot expressie, maar onder bepaalde omstandigheden is ook aangetoond dat COX-2 de genezing van mucosale laesies en het oplossen van ontstekingen bevordert.301
De verschillende affiniteiten van de verschillende categorieën koortswerende geneesmiddelen voor de verschillende COX-varianten zouden bepalend zijn voor hun relatieve koortswerende en pijnstillende potenties. NSAIDS zijn remmers van COX-1 en COX-2, en afhankelijk van het individuele geneesmiddel zijn zij overwegend COX-1 selectief (lage-dosis aspirine en ketorolac), zijn overwegend COX-2 selectief (rofecoxib, lumiracoxib), of hebben een gemengde activiteit (ibuprofen, naproxennatrium, hoge-dosis aspirine).302 Alleen aspirine remt COX irreversibel via acetylering binnen de actieve site van het enzym. Andere NSAID’s en acetaminofen remmen COX reversibel.303 Acetaminofen wordt van oudsher beschouwd als een zwakke remmer van COX-1 en COX-2. Met de ontdekking van COX-3,304 een nauwe verwant van COX-1, werd gedacht dat het mechanisme voor de koortswerende werking van acetaminofen ook was blootgelegd. Het blijkt echter dat deze enzymen aanzienlijk verschillen tussen zoogdiersoorten302,305,306 en dat acetaminophen bij mensen de koorts niet vermindert via COX-3.305 Recentelijk heeft een studie aangetoond dat acetaminophen bij mensen een krachtige COX-2 remmer is, waardoor eerdere werkzaamheden in twijfel worden getrokken.307 Hoewel de koortswerende werking van NSAID’s door remming van COX-2 overeenkomt met de huidige modellen van koortsopwekking (zie fig. 55-4), is onze huidige kennis van de koortswerende werking van acetaminophen beperkt. Studies hebben aangetoond dat aspirine en de NSAID’s ook COX-onafhankelijke antipyretische activiteit hebben. Aspirine induceert cytochroom P-450, waardoor de koortswerende werking van aspirine zou kunnen toenemen doordat het arachidonzuurmetabolisme verschuift in de richting van cytochroom P-450-gemedieerde productie van koortswerende epoxyeicosanoïden. Bovendien verhoogt acetylering van COX-2 door aspirine de productie van 15R-hydroxyeicosatetraeenzuur, dat door neutrofielen wordt gebruikt om door aspirine gestimuleerde lipoxinen te vormen. Deze lipoxines hebben een krachtige ontstekingsremmende werking, onafhankelijk van aspirine. Het is aangetoond dat proteïnen tegen hitteschok de transcriptie van IL-1β in vitro verminderen, en therapeutische doses aspirine en bepaalde NSAID’s verhogen de concentratie van hitteschokfactor 1 in vitro. Dezelfde geneesmiddelen verminderen ook de activiteit van de transcriptie-activator nuclear factor kappa B (NF-κB),303 die betrokken is bij de transcriptie van pyrogene cytokinen, adhesiemoleculen, induceerbare stikstofoxidesynthase, en COX-2 in bepaalde cellijnen. De productie van adenosine, een ontstekingsremmende mediatator die door leukocyten wordt geproduceerd, wordt versterkt door aspirine en NSAID’s. De klinische implicaties van deze alternatieve antipyretische routes moeten nog worden vastgesteld.