Anticuerpo anti-K1 (Kell) expresado en la leche materna: Informe de un caso de un neonato con múltiples transfusiones intrauterinas y exposición postnatal al anticuerpo Kell en la leche materna

Resumen

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido es una consideración común en la medicina neonatal, especialmente entre los ictéricos. La leche materna aporta numerosos beneficios al lactante, entre ellos la nutrición y los factores inmunológicos. Aquí presentamos a un bebé que recibió tres transfusiones intrauterinas por anemia secundaria a anticuerpos anti-K1 (Kell), anti-C y anti-E y cuya leche materna resultó positiva para anticuerpos anti-Kell. El bebé necesitó otra transfusión a las 4 semanas de vida por anemia. Revisamos la fisiopatología de los anticuerpos anti-Kell, la inmunología de la leche materna y la intersección de estos dos temas.

1. Introducción

La neonatología es más singular entre los campos de la medicina en el sentido de que a menudo ilustra la intersección entre varios dominios de la medicina clínica y de laboratorio, como demuestra este caso. La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (EHRN) es una consideración común en la medicina del recién nacido, especialmente entre los ictéricos. Hay muchos anticuerpos responsables de la HDFN, el más famoso es el anti-RhD. Poco después del nacimiento, la madre comienza a extraer el calostro y la leche materna. La leche materna tiene numerosos beneficios y es una fuente esencial de nutrición y protección inmunológica para el recién nacido. Aquí, presentamos la intersección de la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido con la leche materna por el descubrimiento del anticuerpo anti-Kell en el suministro de leche materna.

2. Descripción del caso

La madre del niño K fue remitida a Medicina Materno Fetal por una gestación gemelar dicoriónica previa con fallecimiento de uno de los gemelos a las 8 semanas de gestación y anticuerpos maternos anti-e, anti-K1 (Kell) y anti-C descubiertos durante el cribado prenatal de anticuerpos. El padre dio positivo para el antígeno Kell. La velocidad del flujo de la arteria cerebral media se controló con ecografías semanales. Los títulos maternos anti-K1 fueron positivos a las 22 semanas de gestación (título de 2048 con una puntuación de 99), a las 28 semanas de gestación (título de 1024 con una puntuación de 103) y a las 31 semanas de gestación (título de 1024 con una puntuación de 103). A las 25 semanas de gestación, la velocidad sistólica máxima de la arteria cerebral media era de 72,08 cm/segundo y se realizó una transfusión periumbilical con glóbulos rojos empaquetados lavados irradiados de tipo O, Rh positivo, K1-, C- y e-antígeno negativo, leucorreductores, seguros para el CMV y negativos para las células falciformes. La monitorización ecográfica se incrementó a mediciones quincenales de la velocidad de flujo de la arteria cerebral media. Fueron necesarias una segunda y tercera transfusión a las 28 y 31 semanas de gestación. A las 34 semanas de gestación, la velocidad de flujo de la arteria cerebral media seguía siendo elevada, de 63,8 cm/segundo. Tras un tratamiento con betametasona (corticosteroides), el bebé nació por cesárea programada a las 35 semanas de gestación. No había evidencia de hidropesía fetal en ninguna de las ecografías prenatales.

El bebé no requirió reanimación al nacer. Los Apgars fueron de 8 y 9 al minuto y a los 5 minutos, respectivamente. El peso al nacer fue de 2,3 kilogramos. Su hematocrito inicial era del 44% con un recuento de reticulocitos del 1,9%. El grupo sanguíneo de la madre era O+, al igual que el del bebé. La prueba de antiglobulina directa al nacer del bebé fue positiva para anticuerpos anti-Kell y anti-C. Su bilirrubina total era de 7,46 mg/dL a las 12 horas de vida, sin bilirrubina directa, y se inició la fototerapia. La bilirrubina total de seguimiento a las 24 horas de vida era de 7,24 mg/dL y de 5,95 mg/dL a las 36 horas de vida. La fototerapia se suspendió a las 36 horas y la bilirrubina total de seguimiento se mantuvo aceptable para la edad en 6,95 mg/dL. La bilirrubina total alcanzó un máximo de 13,19 mg/dL el cuarto día de vida.

La alimentación enteral comenzó el segundo día de vida cuando se determinó que no sería necesaria una exanguinotransfusión. La alimentación inicial con fórmula para bebés prematuros de 22 calorías por onza continuó hasta que la madre pudo extraerse la leche y comenzar a amamantarla poco después. Después de obtener el consentimiento, se analizó la leche materna y se confirmó que era positiva para anticuerpos anti-Kell, pero no se analizaron otros anticuerpos.

A la edad de 4 semanas, fue visto por hematología por un análisis anormal del recién nacido que mostraba hemoglobina FS. En esa visita, su examen físico se caracterizó por una palidez conjuntival significativa, pero no se observó ictericia en las membranas mucosas, la esclerótica o la piel. En los estudios de laboratorio, presentaba anemia (hemoglobina de 6,0 g/dl y un recuento de reticulocitos del 10,8%). El análisis de anticuerpos volvió a ser positivo, ya que el plasma mostraba anticuerpos anti-C y el eluato de hematíes mostraba anticuerpos anti-C y anti-Kell. Se le transfundieron 50 cc de concentrado de hematíes. Hasta ese momento, la madre le había estado dando de mamar unas 3 onzas cada 3 horas. Los análisis de seguimiento a las 4, 8 y 16 semanas después de la transfusión mostraron una hemoglobina de 8,7 g/dl con un recuento de reticulocitos del 3,2%, una hemoglobina de 10,2 g/dl con un recuento de reticulocitos del 3,1% y una hemoglobina de 9,7 g/dl con un recuento de reticulocitos del 3,5%, respectivamente. Entre las 8 y 16 semanas después de la transfusión, la madre le cambió a la alimentación con fórmula.

3. Discusión

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (originalmente denominada enfermedad hemolítica del recién nacido) fue descrita clínicamente por primera vez por Levine et al. en 1941 en relación con el grupo Rh . Desde entonces se han asociado otros antígenos a la enfermedad hemolítica. El antígeno eritrocitario Kell incluye 24 miembros diferentes, con al menos ocho antígenos asociados a la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido (HDFN), con el antígeno K1 frecuentemente asociado a la enfermedad grave . El antígeno Kell se expresa en la médula ósea y el hígado fetal y se expresa sólo en los glóbulos rojos progenitores y maduros . El antígeno K1, en particular, se encuentra en el 9% de la población caucásica y en el 2% de la población afroamericana.

Los anticuerpos anti-Kell se convierten en un problema particular si la madre está sensibilizada y el bebé expresa el antígeno. La incidencia del anticuerpo materno anti-Kell se ha registrado en 1/1.000 embarazos. En trece embarazos con una madre sensibilizada a Kell y un bebé Kell-positivo, cinco (38%) tuvieron malos resultados, y, en dieciocho embarazos con madres sensibilizadas a Kell y bebés Kell-positivos, diez (55%) mostraron una enfermedad de moderada a grave . La madre puede sensibilizarse al antígeno Kell por dos mecanismos predominantes: transfusión de un donante Kell-positivo o por hemorragia fetal de sangre Kell-positiva en la circulación materna. La sensibilización transplacentaria se produjo en casi la mitad (51%) de una serie de 65 embarazos, y el 45% tenía antecedentes de transfusión materna.

La naturaleza de la anemia cuando los antígenos Kell están presentes es diferente del escenario más clásico con isoinmunización anti-RhD . La isoinmunización anti-RhD se caracteriza por la hemólisis extravascular, después de que los anticuerpos IgG maternos marquen antígenos fetales extraños, convirtiéndolos en objetivos principales para los macrófagos esplénicos que hemolizan los glóbulos rojos extravascularmente . En la isoinmunización anti-RhD, existe la típica relación inversa entre el recuento de reticulocitos y la hemoglobina, que no es característica de la isoinmunización anti-Kell.

La anemia de la isoinmunización anti-Kell parece ser una combinación de la destrucción de los primeros glóbulos rojos y la supresión de la producción de glóbulos rojos. Los anticuerpos anti-Kell inhiben específicamente los progenitores de glóbulos rojos, ya que el antígeno se expresa característicamente en los glóbulos rojos inmaduros . Esto se apoya clínicamente en la supresión de la actividad de los glóbulos rojos. En la isoinmunización anti-Kell, hay una reducción de la reticulocitosis y la eritroblastosis con una menor bilirrubina en el líquido amniótico en comparación con el grupo anti-D . La ecografía Doppler se utiliza para monitorizar de forma no invasiva la anemia fetal , con las subsiguientes transfusiones de sangre intrauterina como terapia de rescate según sea necesario.

La leche materna tiene numerosos beneficios para el recién nacido al proporcionarle proteínas y grasas óptimas para el aumento de peso, factores neuronales para el desarrollo del cerebro, factores para el crecimiento y la reparación intestinal y anticuerpos para el desarrollo inmunológico . El anticuerpo predominante en el calostro (>90%) y posteriormente en la leche materna es la IgA secretora, seguida de la IgM y la IgG . Las diferentes clases de anticuerpos desempeñan funciones dispares en el sistema inmunitario y también provocan respuestas variables en el organismo. El anticuerpo IgG es de vital importancia en el útero para el desarrollo de un sistema inmunitario robusto, ya que este anticuerpo atraviesa fácilmente la placenta y refuerza la inmunidad durante los primeros meses de vida del recién nacido. La IgA secretora es un anticuerpo producido por la madre en respuesta a los antígenos que se le presentan en el lumen intestinal y que, en última instancia, se transmite al recién nacido a través de la leche materna mediante el enlace enteromamario.

El anticuerpo anti-Kell es predominantemente IgG y, en consecuencia, debería estar presente en el calostro y en la leche materna temprana. Mientras que las proporciones relativas de inmunoglobulinas permanecen bastante constantes, la carga absoluta de IgG probablemente cae a un nadir entre 1 y 2 semanas postparto, con niveles estables a partir de entonces. El valor de este descenso parece ser variable, pero en los estudios se han demostrado descensos significativos del 90% . Sin embargo, otro estudio no mostró que los niveles de IgG disminuyeran después del parto, sino que se mantuvieran constantes. En este caso, el calostro materno resultó positivo para el anticuerpo anti-Kell. Lamentablemente, no se midieron los títulos de anticuerpos en serie de la leche materna ni se envió una muestra de suero materno emparejada. Con las pruebas en curso, una revisión de la literatura mostró que los anticuerpos anti-Kell se descubrieron también en la leche materna murina.

La anemia «fisiológica» del recién nacido se ve típicamente a las 6 semanas de edad en los bebés prematuros (7-10 g/dL) . La prueba de Coombs directa se utiliza para responder a la siguiente pregunta: ¿están las IgG o el complemento unidos a la membrana de los glóbulos rojos del paciente? La prueba de Coombs indirecta se utiliza para detectar anticuerpos en el suero del paciente utilizando glóbulos rojos con antígenos conocidos en su superficie . De sus resultados de laboratorio surgen varias preguntas: ¿podemos atribuir su anemia a una hemólisis anti-C? ¿Es la supresión de la eritroblastosis por el anti-Kell? ¿Son el anti-C y el anti-Kell juntos? ¿O se trata de una constelación de anemia fisiológica unida a anticuerpos anti-C y anti-Kell? ¿Es el resultado positivo de la prueba de Coombs directa una función de la expresión continuada a través de la leche materna o la prueba está midiendo los glóbulos rojos que fueron marcados en el útero?

Dada la evidencia mencionada de que el anti-Kell induce una profunda reticulocitopenia, su papel en este escenario clínico es difícil de dilucidar ya que su recuento de reticulocitos era del 10,8%. El anticuerpo anti-C es del tipo Rhesus y como tal induciría una hemólisis extravascular . La evaluación visual de la ictericia puede ser muy precisa para descartar una hiperbilirrubinemia significativa, pero no para evaluar los niveles séricos si la hiperbilirrubinemia está presente . Desafortunadamente, la bilirrubina sérica no se determinó en la visita de hematología, pero su examen físico fue lo suficientemente tranquilizador como para no ordenar esta medida.

En resumen, los anticuerpos anti-Kell estaban presentes en la leche materna, confirmando aún más la observación de Santhanakrishnan et al. . En el futuro se podrían estudiar los títulos seriados de estos anticuerpos en la leche materna junto con los títulos séricos de la madre. La hemoglobina y la bilirrubina del lactante también podrían medirse simultáneamente para evaluar si hay anemia o hemólisis. Este paciente refuerza aún más que la leche materna es una fuente de nutrición inmunológicamente rica que sirve de transición de la vida intrauterina a la extrauterina.

Abreviaturas

Intereses en conflicto

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que revelar.

Contribuciones de los autores

Patrick DeMoss formuló la pregunta, redactó el manuscrito inicial y aprobó el manuscrito final tal como se presentó. Mohamed Asfour realizó las pruebas del banco de sangre, revisó y modificó el manuscrito, y aprobó el manuscrito final tal como se presentó. Kelly Hersey se desempeñó como médico tratante, revisó y modificó el manuscrito, y aprobó el manuscrito final tal como fue presentado.