Agente antipiretico

Agenti farmacologici

I farmaci antipiretici possono essere raggruppati in tre categorie generali sulla base dei loro meccanismi di azione. Questi includono i corticosteroidi, l’aspirina e gli altri FANS, e l’acetaminofene. Ognuno esercita i suoi effetti in diversi punti del percorso di risposta febbrile.

Anche se non sono generalmente usati per l’antipiresi, i corticosteroidi sopprimono la febbre attraverso meccanismi diretti e indiretti. Bloccano la trascrizione delle citochine pirogene e della COX inducibile attraverso interazioni che coinvolgono il recettore dei glucocorticoidi.299,300 Downregolano la sintesi dei recettori delle citochine e, inducendo la lipocortina 1, inibiscono secondariamente l’attività della fosfolipasi A2, un enzima critico nella via di sintesi delle prostaglandine, che porta alla soppressione della febbre.300

Acetaminofene e aspirina e gli altri FANS inibiscono tutti la sintesi mediata dalla COX di trombossani e prostaglandine infiammatorie dall’acido arachidonico. La cicloossigenasi ha diverse isoforme distinte, di cui COX-1 e COX-2 sono le più studiate. La prima è stata a lungo considerata come un enzima cellulare costitutivamente espresso coinvolto in varie funzioni di mantenimento, mentre la seconda è stata propagandata come un enzima inducibile responsabile della febbre mediata dall’ipotalamo e prodotta come parte del processo infiammatorio da varie linee cellulari, inclusi macrofagi, sinoviociti e cellule endoteliali. Tuttavia, questo concetto dicotomico di una COX-1 costitutiva e di una COX-2 proinfiammatoria inducibile si è rivelato eccessivamente semplificato. Non solo alcune cellule esprimono la COX-2 costitutivamente ma, in certe condizioni, la COX-2 ha anche dimostrato di promuovere la guarigione delle lesioni della mucosa e la risoluzione dell’infiammazione.301

Le affinità distinte delle varie categorie di farmaci antipiretici per le diverse varianti della COX sono ritenute determinare le loro relative potenze antipiretiche e analgesiche. I FANS sono inibitori della COX-1 e COX-2, e a seconda del singolo farmaco sono prevalentemente selettivi della COX-1 (aspirina a basso dosaggio e ketorolac), sono prevalentemente selettivi della COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib), o hanno attività mista (ibuprofene, naprossene sodico, aspirina ad alto dosaggio).302 Solo l’aspirina inibisce irreversibilmente la COX tramite acetilazione nel sito attivo dell’enzima. Altri FANS e l’acetaminofene inibiscono la COX in modo reversibile.303 L’acetaminofene è stato tradizionalmente considerato un debole inibitore della COX-1 e COX-2. Con la scoperta della COX-3,304 un parente stretto della COX-1, si pensava che anche il meccanismo dell’azione antipiretica dell’acetaminofene fosse stato scoperto. Tuttavia, sembra che questi enzimi variano considerevolmente tra le specie di mammiferi302,305,306 e che l’acetaminofene negli esseri umani non riduce la febbre attraverso la COX-3.305 Più recentemente, uno studio ha dimostrato che l’acetaminofene è un potente inibitore della COX-2 negli esseri umani, sfidando così il lavoro precedente.307 Sebbene l’attività antipiretica dei FANS attraverso l’inibizione della COX-2 sia conforme agli attuali modelli di generazione della febbre (vedi Fig. 55-4), la nostra attuale comprensione dell’attività antipiretica dell’acetaminofene è limitata. Gli studi hanno dimostrato che l’aspirina e i FANS hanno anche un’attività antipiretica indipendente dalla COX. L’aspirina induce il citocromo P-450, che potrebbe aumentare il suo effetto antipiretico spostando il metabolismo dell’acido arachidonico verso la produzione mediata dal citocromo P-450 di epossicosanoidi antipiretici. Inoltre, l’acetilazione della COX-2 da parte dell’aspirina aumenta la produzione di acido 15R-idrossieicosatetraenoico, che i neutrofili usano per formare lipossine attivate dall’aspirina. Queste lipossine hanno una potente attività antinfiammatoria indipendente dall’aspirina. È stato dimostrato che le proteine da shock termico riducono la trascrizione di IL-1β in vitro, e dosi terapeutiche di aspirina e alcuni FANS aumentano la concentrazione del fattore di shock termico 1 in vitro. Questi stessi farmaci diminuiscono anche l’attività dell’attivatore trascrizionale fattore nucleare kappa B (NF-κB),303 che è coinvolto nella trascrizione di citochine pirogeniche, molecole di adesione, ossido nitrico sintasi inducibile e COX-2 in alcune linee cellulari. La produzione di adenosina, un mediatore antinfiammatorio prodotto dai leucociti, è potenziata dall’aspirina e dai FANS. Le implicazioni cliniche di queste vie antipiretiche alternative rimangono da determinare.