Brand Versus Generic Oral Contraceptives

Per controllare i costi farmaceutici e standardizzare la pratica nazionale, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha ricevuto l’autorità di approvare le versioni generiche dei prodotti farmaceutici di marca dal Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act. Prima del 1984, i produttori di prodotti generici dovevano presentare dati clinici di sicurezza ed efficacia per i loro prodotti proprio come il produttore del farmaco innovatore doveva fare per l’approvazione iniziale. Dal 1984, i prodotti generici, compresi i contraccettivi orali generici (OC), devono dimostrare l’equivalenza farmaceutica, il che significa che questo nuovo prodotto generico contiene gli stessi ingredienti attivi, identici in forza e dosaggio, come il prodotto di marca. Questo prodotto generico deve anche essere bioequivalente, vale a dire che i livelli di sangue ottenuti negli studi clinici dimostrano un tasso e una misura di assorbimento non sostanzialmente diversi dal prodotto di marca 1.

Gli studi che dimostrano la bioequivalenza dei prodotti generici OC sono presentati dalla società farmaceutica generica dopo uno studio crossover di potenza adeguata (di solito di 20-24 donne) con calcoli farmacocinetici dei livelli ematici seriali del progestinico o del suo metabolita attivo e dell’etinilestradiolo, delle curve di tempo di concentrazione plasmatica (AUC), della concentrazione di picco e del tempo alla concentrazione di picco. La deviazione media dei livelli ematici dalla marca deve essere nell’intervallo 80-125%. Se questi criteri sono soddisfatti, il FDA Office of Generic Drugs non richiede o raccomanda studi di efficacia clinica o di sicurezza per il prodotto generico prima di concedere l’approvazione alla commercializzazione, e considera il prodotto generico intercambiabile con il prodotto di marca. Non è necessario alcuno studio clinico dato che ci si aspetta che la sicurezza e l’efficacia del prodotto generico siano quelle del prodotto di marca clinicamente testato e approvato dalla FDA. Le strutture per i farmaci di marca e quelli generici sono tenute a rispettare gli stessi standard di buone pratiche di fabbricazione.

Pazienti e medici si sono chiesti se i prodotti OC generici e di marca sono clinicamente equivalenti e intercambiabili, altrettanto efficaci nel prevenire la gravidanza, e hanno simili occorrenze di effetti collaterali, come il sanguinamento da rottura. La FDA considera i prodotti OC generici e di marca clinicamente equivalenti e intercambiabili; tuttavia, altri suggeriscono che questo potrebbe non essere vero 2. I metodi statistici usati dalla FDA per determinare la bioequivalenza sono stati contestati. Il Center for Drug Evaluation and Research della FDA ha preso una posizione ferma sostenendo l’equivalenza terapeutica e l’intercambiabilità dei prodotti generici e di marca 3.

Le pillole contraccettive orali sono la forma più usata di contraccezione reversibile negli Stati Uniti. Complessivamente, la FDA elenca più di 90 contraccettivi ormonali combinati contenenti etinil estradiolo. La maggior parte degli OC non sono più protetti da brevetto e sono disponibili per lo sviluppo di copie farmaceutiche generiche. La 27esima edizione del 2007 di Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, il cosiddetto “Orange Book”, elenca solo sette combinazioni OC che non hanno un’alternativa generica 4. Anche se le nuove formulazioni OC sono protette da brevetto per 20 anni dal deposito del brevetto iniziale, in pratica c’è un intervallo molto più breve dall’approvazione finale e dalla commercializzazione alla perdita della protezione del brevetto.

Anche se considerato clinicamente equivalente dalla FDA, OC di marca e generico possono differire nella forma, confezione, colore, sapore e durata di conservazione. Inoltre, anche gli ingredienti non attivi come i conservanti e i requisiti di etichettatura e conservazione possono differire. I prodotti sono considerati bioequivalenti se rientrano nei parametri richiesti; la bioequivalenza media non può essere più del 20% inferiore o del 25% superiore, con il 95% di certezza. In pratica, le gamme riportate dei generici sono molto più strette. Data la gamma di bioequivalenza generica accettabile, il passaggio da un OC generico all’altro o da un OC di marca a uno generico potrebbe essere associato a un aumento degli effetti collaterali o ad altri problemi, ma problemi simili potrebbero teoricamente verificarsi quando si passa tra due lotti prodotti dallo stesso produttore. Inoltre, alcune ditte confezionano i loro farmaci di marca e li vendono sotto un’etichetta generica o di un’altra marca.

Quando sono presi correttamente e coerentemente, la combinazione OC e altri contraccettivi ormonali hanno tassi di fallimento inferiori a una gravidanza su 100 coppie in 1 anno. Gli studi pubblicati riportano diversi tassi di fallimento per le varie marche, ma pochi studi testa a testa sono stati eseguiti, e non vi è alcuna prova che con un uso perfetto diversi prodotti di combinazione hanno diversi tassi di fallimento 5.

Anche se non ci sono dati clinici su qualsiasi differenza di conformità tra diversi OC di marca o tra OC generici e di marca, i pazienti e i medici riferiscono aneddoticamente problemi quando si verifica il passaggio. È possibile che gli effetti collaterali o la gravidanza si verifichino come risultato di una scarsa conformità perché i pazienti sono confusi dalle nuove confezioni, temono di aver ricevuto la pillola sbagliata, o non hanno fiducia nei generici. Anche se questo probabilmente influenza l’adesione e l’efficacia, non ci sono dati basati sull’evidenza che affrontino questi problemi. Anche se alcune pazienti possono percepire i prodotti generici come meno efficaci, non ci sono dati clinici su come questa percezione influenzi i tassi di continuazione.

Viste le variazioni del metabolismo di un individuo, è probabilmente impossibile migliorare la nostra conoscenza degli OC completando studi più grandi; l’efficacia e gli effetti collaterali tenderanno ad essere sopraffatti da altri effetti non farmaceutici. L’emorragia da rottura, che è una causa comune di interruzione della OC, è legata alle pillole mancate, al fumo, alle infezioni e forse alle interazioni farmacologiche, che tenderanno a sopraffare le sottili variazioni tra prodotti bioequivalenti e farmaceuticamente equivalenti già confermati. Come la FDA ha sottolineato, i pazienti possono essere più propensi a essere consapevoli dei sintomi quando si verificano sostituzioni o se è stato detto loro che stanno prendendo un marchio generico.

Le pillole contraccettive orali sono ottenute dai pazienti in una varietà di impostazioni e con diversi piani di rimborso, e il costo influenza chiaramente l’accesso e l’uso. Per un paziente la cui assicurazione pagherà solo per un prodotto generico sul formulario o nei casi in cui un paziente sta pagando di tasca propria, la differenza di prezzo può essere fino al 70% in meno per un generico, soprattutto quando sono disponibili più scelte generiche per uno specifico prodotto di marca. Spesso, la differenza è molto meno. È stato dimostrato che il costo è uno dei fattori più importanti per la continuazione dell’OC, e gli OC generici meno costosi possono avere tassi di continuazione migliori delle alternative più costose 6.

Generici OC approvati dalla FDA hanno dimostrato di essere bioequivalenti e farmaceuticamente equivalenti al prodotto di marca e sono intercambiabili. Non ci sono dati basati sull’evidenza per contestare questa conclusione. Tuttavia, a causa dei possibili effetti sulla compliance del paziente, l’American College of Obstetricians and Gynecologists sostiene le richieste del paziente o del medico per gli OC di marca o la continuazione dello stesso OC generico o di marca se la richiesta è basata sull’esperienza clinica o su preoccupazioni riguardanti la confezione o la compliance, o se il prodotto di marca è considerato una scelta migliore per quel singolo paziente. Le donne dovrebbero essere informate quando un OC diverso viene sostituito da un OC precedentemente prescritto.