Agente Antipirético
Agentes Farmacológicos
As drogas Antipiréticas podem ser agrupadas em três categorias gerais com base nos seus mecanismos de acção. Estes incluem corticosteróides, aspirina e os outros AINEs, e acetaminofen. Cada um exerce os seus efeitos em diferentes pontos da via de resposta febril.
Embora não sejam geralmente utilizados para a antipirese, os corticosteróides suprimem a febre através de mecanismos directos e indirectos. Bloqueiam a transcrição de citocinas pirogénicas e COX induzível através de interacções envolvendo o receptor glucocorticóide.299,300 Reduzem a síntese dos receptores de citocinas e, ao induzir a lipocortina 1, inibem secundariamente a actividade da fosfolipase A2, uma enzima crítica na via sintética da prostaglandina, o que leva à supressão da febre.300
Acetaminofena e aspirina e os outros AINEs todos inibem a síntese mediada por COX de tromboxanos inflamatórios e prostaglandinas do ácido araquidónico. A ciclo-oxigenase tem várias isoformas distintas, das quais COX-1 e COX-2 são as mais bem estudadas. A primeira foi há muito considerada como uma enzima celular expressa constitutivamente envolvida em várias funções domésticas, enquanto que a segunda foi tocada como uma enzima induzível responsável pela febre mediada pelo hipotálamo e produzida como parte do processo inflamatório por várias linhas celulares, incluindo macrófagos, sinoviócitos, e células endoteliais. No entanto, este conceito dicotómico de uma COX-1 constitutiva e de uma COX-2 pró-inflamatória induzível provou ser demasiado simplista. Não só algumas células exprimem a COX-2 constitutivamente, mas, sob certas condições, a COX-2 também demonstrou promover a cura de lesões mucosas e a resolução de inflamações.301
As afinidades distintivas das várias categorias de medicamentos antipiréticos para as diferentes variantes de COX são consideradas para determinar as suas potências antipiréticas e analgésicas relativas. Os AINEs são inibidores da COX-1 e COX-2, e dependendo do fármaco individual são predominantemente selectivos COX-1 (aspirina de baixa dose e cetorolac), são predominantemente selectivos COX-2 (rofecoxib, lumiracoxib), ou têm actividade mista (ibuprofeno, naproxen sódio, aspirina de alta dose).302 Apenas a aspirina inibe irreversivelmente a COX através da acetilação dentro do sítio activo da enzima. Outros AINEs e acetaminofeno inibem reversivelmente a COX.303 O acetaminofeno tem sido tradicionalmente considerado um fraco inibidor da COX-1 e COX-2. Com a descoberta do COX-3,304 um parente próximo do COX-1, pensava-se que o mecanismo da acção antipirética do acetaminofeno também tinha sido descoberto. Contudo, parece que estas enzimas variam consideravelmente entre as espécies de mamíferos302.305.306 e que o acetaminofeno em humanos não reduz a febre através da COX-3.305 Mais recentemente, um estudo demonstrou que o acetaminofeno é um potente inibidor da COX-2 em humanos, desafiando assim o trabalho anterior.307 Embora a actividade antipirética dos AINE através da inibição do COX-2 esteja em conformidade com os modelos actuais de geração de febre (ver Fig. 55-4), a nossa compreensão actual da actividade antipirética do acetaminofeno é limitada. Estudos demonstraram que a aspirina e os AINEs também têm actividade antipirética independente do COX. A aspirina induz o citocromo P-450, o que pode aumentar o seu efeito antipirético ao deslocar o metabolismo do ácido araquidónico para a produção mediada pelo citocromo P-450 de epoxi-icosanóides antipiréticos. Além disso, a acetilação do COX-2 pela aspirina aumenta a produção de ácido 15R-hidroxiicosatratratenóico, que os neutrófilos utilizam para formar lipoxinas activadas pela aspirina. Estas lipoxinas têm uma potente actividade anti-inflamatória independente da aspirina. As proteínas de choque térmico demonstraram reduzir a transcrição de IL-1β in vitro, e as doses terapêuticas de aspirina e certos AINEs aumentam a concentração do factor de choque térmico 1 in vitro. Estes mesmos medicamentos também diminuem a actividade do activador nuclear transcripcional kappa B (NF-κB),303 que está envolvido na transcrição de citocinas pirogénicas, moléculas de adesão, óxido nítrico sintase induzível, e COX-2 em certas linhas celulares. A produção de adenosina, um mediador anti-inflamatório produzido por leucócitos, é reforçada por aspirina e AINEs. As implicações clínicas destas vias antipiréticas alternativas continuam por determinar.